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Classe de péptidos

Análogos de GHRH

Análogos sintéticos da hormona libertadora de hormona de crescimento (GHRH) que se ligam ao receptor de GHRH nos somatotrofos hipofisários, amplificando a secreção pulsátil de hormona de crescimento através do eixo hipotalâmico-hipofisário fisiológico.

Membros da Classe

Composto Mecanismo Utilização Principal Perfil
CJC-1295 (with DAC) Análogo de GHRH de acção prolongada; a modificação DAC estende a semi-vida para ~6–8 dias por ligação à albumina Suporte do eixo de GH, composição corporal, investigação anti-envelhecimento Ver página
Sermorelin Fragmento GHRH 1–29 de acção curta; semi-vida ~10–20 min Investigação da deficiência de GH, estimulação fisiológica do eixo de GH Em breve
Tesamorelin Análogo de GHRH com modificação de ácido trans-3-hexenóico; aprovado pela FDA para lipodistrofia associada ao VIH Redução da adiposidade visceral, investigação metabólica Ver página

Como Funciona Esta Classe

O GHRH é um péptido hipotalâmico de 44 aminoácidos que se liga ao receptor de GHRH (GHRHR) nos somatotrofos hipofisários — as células especializadas responsáveis pela síntese e secreção de GH. A activação do receptor desencadeia a sinalização adenilil ciclase → AMPc → PKA, o que aumenta a transcrição do gene de GH e promove a exocitose das vesículas de GH. Os análogos de GHRH mimetizam este sinal com maior potência e maior duração do que o GHRH endógeno.

O GHRH endógeno tem uma semi-vida de apenas 1–2 minutos devido à rápida degradação proteolítica. Os análogos de GHRH foram concebidos para resistir à degradação enzimática. O Sermorelin utiliza apenas os primeiros 29 aminoácidos (a região activa no receptor) com algumas modificações de resistência. O CJC-1295 incorpora a tecnologia Drug Affinity Complex (DAC) — um grupo reactivo à lisina que se liga covalentemente à albumina circulante, estendendo a semi-vida de ~30 minutos para 6–8 dias. O Tesamorelin adiciona um grupo ácido trans-3-hexenóico ao N-terminal.

Ao contrário dos GHRPs, os análogos de GHRH estão sujeitos ao controlo pela somatostatina (hormona inibidora da somatotropina). Quando o tónus de somatostatina é elevado — tipicamente durante a primeira metade do sono — a eficácia dos análogos de GHRH é reduzida. É por isso que os protocolos com Sermorelin especificam habitualmente a injecção ao deitar, de forma a coincidir com a janela natural de baixa somatostatina em torno do início do sono. Esta interacção não afecta os GHRPs (que são insensíveis à somatostatina através do seu mecanismo receptor distinto), o que constitui a base farmacológica para combinar ambas as classes.

Contexto de Investigação

O GHRH foi caracterizado e sintetizado no início da década de 1980 pelos grupos de Guillemin e Schally (Prémio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 1977, por trabalhos relacionados). O Sermorelin foi aprovado pela FDA para a deficiência de GH na infância na década de 1990, mas retirado do mercado em 2002. O Tesamorelin (Egrifta) está aprovado para a lipodistrofia associada ao VIH e dispõe de dados publicados de fase 3.

A investigação tem estudado os análogos de GHRH pelo seu potencial papel no declínio de GH relacionado com a idade, composição corporal, recuperação e saúde metabólica. A hipótese de que o declínio da pulsatilidade de GH com a idade poderá ser parcialmente abordado através da estimulação do eixo de GHRH (em vez da substituição directa de GH) motivou a investigação sobre estes compostos como uma abordagem mais fisiológica.

Notas sobre Compostos Individuais

CJC-1295 (with DAC)

A semi-vida longa (~6–8 dias) permite a administração uma ou duas vezes por semana, tornando-o o análogo de GHRH mais conveniente para protocolos de investigação. A modificação DAC funciona por ligação covalente à albumina sérica em locais de lisina. Frequentemente combinado com Ipamorelin na pilha de investigação CJC-IPA.

Sermorelin

Análogo de acção curta que compreende os primeiros 29 aminoácidos do GHRH endógeno — a sequência mínima necessária para a activação completa do GHRHR. Requer administração frequente (uma ou duas vezes por dia), mas mimetiza o sinal de GHRH fisiológico de forma próxima, tornando-o útil para investigação que exija estimulação do eixo de GH próxima da endógena.

Tesamorelin

O único análogo de GHRH a obter aprovação da FDA (para uma indicação específica); os dados de ensaio de fase 3 documentaram uma redução significativa da gordura visceral em doentes com VIH sob terapia antirretroviral com lipodistrofia. Foi investigado noutras populações pelo seu perfil metabólico.

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