WIKIPEPTIDE

Peptideklasse

GHRH-analogen

Synthetische analogen van het groeihormoon-afgevend hormoon (GHRH) die de GHRH-receptor op hypofysaire somatotropen binden en zo de pulsatiele groeihormoonafgifte versterken via de fysiologische hypothalamus-hypofyseas.

Klasseleden

Verbinding Werkingsmechanisme Primair gebruik Profiel
CJC-1295 (met DAC) Langwerkend GHRH-analoog; DAC-modificatie verlengt de halfwaardetijd tot ~6–8 dagen via albuminebinding GH-asondersteuning, lichaamssamenstelling, anti-verouderingsonderzoek Bekijk pagina
Sermorelin Kortwerkend GHRH 1–29-fragment; halfwaardetijd ~10–20 min GH-tekortonderzoek, fysiologische GH-asstimulatie Binnenkort beschikbaar
Tesamorelin GHRH-analoog met trans-3-hexeenzuurmodificatie; FDA-goedgekeurd voor HIV-lipodystrofie Vermindering van visceraal vet, metabolisch onderzoek Bekijk pagina

Werkingsmechanisme van deze klasse

GHRH is een hypothalamisch peptide van 44 aminozuren dat de GHRH-receptor (GHRHR) op hypofysaire somatotropen bindt — de gespecialiseerde cellen die verantwoordelijk zijn voor de synthese en afgifte van GH. Receptoractivering triggert de adenylylcyclase → cAMP → PKA-signaaltransductie, die de transcriptie van het GH-gen verhoogt en de exocytose van GH-vesikels bevordert. GHRH-analogen bootsen dit signaal na met een grotere potentie en langere werkingsduur dan endogeen GHRH.

Endogeen GHRH heeft een halfwaardetijd van slechts 1–2 minuten door snelle proteolytische afbraak. GHRH-analogen zijn zo ontworpen dat ze bestand zijn tegen enzymatische afbraak. Sermorelin gebruikt alleen de eerste 29 aminozuren (het receptoractieve gebied) met enige resistentiemodificaties. CJC-1295 voegt de Drug Affinity Complex (DAC)-technologie toe — een lysine-reactieve groep die covalent bindt aan circulerend albumine, waardoor de halfwaardetijd wordt verlengd van ~30 minuten naar 6–8 dagen. Tesamorelin voegt een trans-3-hexeenzuurgroep toe aan de N-terminus.

Anders dan GHRP's zijn GHRH-analogen onderhevig aan somatostatine (somatotropine-remmend hormoon)-gating. Wanneer de somatostatinetoon hoog is — doorgaans tijdens de eerste helft van de slaap — is de werkzaamheid van GHRH-analogen verminderd. Daarom schrijven Sermorelin-protocollen doorgaans een injectie voor bij het slapengaan, om aan te sluiten bij het natuurlijke lage-somatostatinevenster rond het begin van de slaap. Deze interactie heeft geen invloed op GHRP's (die via hun afzonderlijk receptormechanisme insensitief zijn voor somatostatine), wat de farmacologische basis vormt voor het combineren van beide klassen.

Onderzoekscontext

GHRH werd in het begin van de jaren tachtig gekarakteriseerd en gesynthetiseerd door de groepen van Guillemin en Schally (Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde in 1977, voor verwant werk). Sermorelin werd in de jaren negentig door de FDA goedgekeurd voor GH-tekort bij kinderen, maar werd in 2002 van de markt gehaald. Tesamorelin (Egrifta) is goedgekeurd voor HIV-geassocieerde lipodystrofie en beschikt over gepubliceerde fase 3-gegevens.

Onderzoek heeft GHRH-analogen onderzocht op hun potentiële rol bij leeftijdsgerelateerde GH-achteruitgang, lichaamssamenstelling, herstel en metabolische gezondheid. De hypothese dat afnemende GH-pulsatiliteit met de leeftijd gedeeltelijk kan worden aangepakt door stimulatie van de GHRH-as (in plaats van directe GH-vervanging) heeft onderzoek naar deze verbindingen als een meer fysiologische benadering gestimuleerd.

Notities per verbinding

CJC-1295 (met DAC)

De lange halfwaardetijd (~6–8 dagen) maakt eenmaal of tweemaal per week doseren mogelijk, wat het het meest praktische GHRH-analoog maakt voor onderzoeksprotocollen. De DAC-modificatie werkt door covalent te binden aan serumalbuminelysineplaatsen. Vaak gecombineerd met Ipamorelin in de CJC-IPA-onderzoeksstack.

Sermorelin

Een kortwerkend analoog bestaande uit de eerste 29 aminozuren van endogeen GHRH — de minimale sequentie die nodig is voor volledige GHRHR-activering. Vereist frequente dosering (eenmaal of tweemaal daags), maar bootst het fysiologische GHRH-signaal nauwkeurig na, waardoor het nuttig is voor onderzoek dat bijna-endogene GH-asstimulatie vereist.

Tesamorelin

Het enige GHRH-analoog dat FDA-goedkeuring heeft verkregen (voor een specifieke indicatie); fase 3-onderzoeksgegevens documenteerden een significante vermindering van visceraal vet bij HIV-patiënten die antiretrovirale therapie ondergingen met lipodystrofie. Onderzocht bij andere populaties vanwege het metabolische profiel.

Gerelateerd