Обзор

Гормон роста — пептидный гормон из 191 аминокислоты, синтезируемый и секретируемый соматотрофными клетками передней доли гипофиза. Его эффекты охватывают анаболизм, липолиз, рост скелета, иммунную модуляцию и метаболическую регуляцию — большинство из них опосредованы косвенно через нисходящую индукцию инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1). Секреция ГР по своей природе пульсирующая: у здоровых взрослых за сутки возникает 6–8 дискретных импульсов ГР, наибольший из которых приходится на фазу медленноволнового (глубокого) сна. Между импульсами концентрация ГР в кровотоке падает до практически неопределяемых значений. Пульсирующая архитектура не случайна — она необходима для нормальной биологии рецепторов ГР. Непрерывное воздействие ГР, возникающее при экзогенном введении рекомбинантного ГР, десенсибилизирует рецептор ГР и формирует метаболический профиль, который значимо отличается от физиологической пульсирующей секреции, с большей склонностью к инсулинорезистентности и качественно иным анаболическим сигналом. Секреция ГР прогрессивно снижается с возрастом — этот процесс называют соматопаузой: пиковый выброс ГР в период полового созревания уменьшается примерно на 14% за десятилетие во взрослом возрасте, способствуя возрастным изменениям состава тела, плотности костной ткани, структуры сна и способности к восстановлению.

Пептидная стимуляция оси ГР исследуется как более физиологически достоверный подход к восстановлению пульсирующего характера секреции ГР по сравнению с экзогенной заместительной терапией. Вместо того чтобы обходить гипоталамо-гипофизарную регуляторную ось, пептиды-секретагоги гормона роста (GHRPs) и аналоги GHRH действуют выше по цепи — стимулируя собственный синтез и секрецию ГР гипофизом в рамках существующих механизмов отрицательной обратной связи. Это сохраняет пульсирующий характер выброса ГР и удерживает IGF-1 и кортизол в регуляторном контексте оси. Нисходящие эффекты ГР — синтез белка, липолиз, отложение коллагена, пролиферация хондроцитов, минерализация костей и модуляция печёночного глюкоза — в значительной мере одинаковы независимо от того, образуется ли ГР эндогенно или под действием секретагогов, что делает эту ось центральной мишенью в исследованиях старения, состава тела и восстановления тканей.

Механизм действия

Гипоталамо-гипофизарная ось

Секреция ГР управляется двумя противоположными гипоталамическими сигналами, сходящимися на соматотрофе гипофиза. Первый — гормон, высвобождающий гормон роста (GHRH), пептид из 44 аминокислот, вырабатываемый нейронами дугообразного ядра, которые направляют аксоны к срединному возвышению и высвобождают GHRH в гипоталамо-гипофизарный портальный кровоток. GHRH связывается с рецептором GHRH (GHRHR) — рецептором класса B, сопряжённым с G-белком, экспрессированным на соматотрофах, — и активирует сигнальный каскад Gs–цАМФ–PKA. Это приводит к фосфорилированию CREB, повышению транскрипции гена ГР, увеличению внутриклеточного кальция в соматотрофах и экзоцитозу секреторных везикул, содержащих ГР. Второй сигнал — соматостатин (SST), также обозначаемый как фактор, ингибирующий высвобождение соматотропина (SRIF), пептид из 14 или 28 аминокислот, продуцируемый нейронами перивентрикулярных гипоталамических ядер. Соматостатин связывается с рецепторами SSTR (подтипы SSTR1–5) на соматотрофах, действуя через Gi с уменьшением продукции цАМФ и подавлением выброса ГР. Ритмичное чередование GHRH-доминирующего и соматостатин-доминирующего состояний — обусловленное противоположной осцилляторной активностью этих двух популяций гипоталамических нейронов — формирует наблюдаемый in vivo пульсирующий паттерн секреции ГР. Амплитуда импульса ГР определяется преимущественно GHRH-стимуляцией; частота импульсов регулируется снятием соматостатинового торможения.

Путь GHRP / рецептора грелина

GHRPs взаимодействуют с принципиально иным рецептором — GHS-R1a, рецептором секретагогов гормона роста, который также является рецептором грелина — эндогенного ацилированного пептида из 28 аминокислот, секретируемого преимущественно фундальным отделом желудка. GHS-R1a — это GPCR класса A, сопряжённый с Gq, а не с Gs. Активация Gq запускает фосфолипазу C (PLC) → инозитол-трифосфат (IP3) → высвобождение кальция из эндоплазматического ретикулума, генерируя быстрый внутриклеточный кальциевый транзиент, который мощно стимулирует экзоцитоз везикул с ГР. Этот кальций-опосредованный механизм работает независимо от цАМФ-пути, задействуемого GHRH, что и лежит в основе их фармакологического синергизма. При совместном введении аналога GHRH и GHRP сигналы цАМФ и кальция суммируются на уровне соматотрофа, генерируя импульс ГР, существенно превышающий результат любого из соединений по отдельности — как правило, в 2–4 раза в контролируемых исследованиях. Это механистическое обоснование комбинированных протоколов, например CJC-1295 с Ipamorelin. Ещё одно фармакологическое отличие: активация GHRP/GHS-R1a может частично преодолевать соматостатиновое ингибирование, поскольку сигнализация GHS-R1a–Gq способна нейтрализовать часть опосредованного Gi-белком подавления цАМФ, вызванного соматостатином. Аналоги GHRH, напротив, более чувствительны к соматостатиновому регулированию — их эффективность существенно снижается при высоком уровне гипоталамического соматостатина.

Сигнализация ГР и IGF-1

После высвобождения из гипофиза циркулирующий ГР действует на периферические ткани через рецептор ГР (GHR) — рецептор цитокинов класса I, широко экспрессированный прежде всего в печени, скелетных мышцах, жировой ткани и костях. Активация GHR запускает транс-аутофосфорилирование ассоциированной с рецептором JAK2 (тирозинкиназы Януса 2), которая в свою очередь фосфорилирует STAT5 (сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции 5). Фосфорилированный STAT5 димеризуется, транслоцируется в ядро и обеспечивает транскрипцию IGF-1 и других ГР-зависимых генов. Печёночный IGF-1 секретируется в кровоток и обеспечивает большую часть системного IGF-1, хотя местная (паракринная/аутокринная) продукция IGF-1 происходит в мышцах, костях и других тканях в ответ на ГР. IGF-1 опосредует большинство анаболических эффектов, приписываемых ГР: он активирует путь PI3K–Akt–mTOR в скелетных мышцах, стимулируя синтез белка и подавляя протеолиз; стимулирует пролиферацию хондроцитов и синтез коллагенового матрикса в хряще; способствует активности остеобластов и минерализации костей; активирует фибробласты, что значимо для отложения коллагена и заживления ран. IGF-1 также замыкает регуляторную петлю: повышение его уровня подаёт сигнал обратной связи в гипоталамус, подавляя секрецию GHRH и повышая соматостатиновый тонус, а также непосредственно воздействует на соматотрофы гипофиза, снижая выброс ГР, — это и есть классическая ось отрицательной обратной связи ГР–IGF-1.

Пульсирующий vs непрерывный ГР — значение для исследований

Временной паттерн воздействия ГР — пульсирующий или непрерывный — вызывает качественно различные физиологические ответы даже при одинаковых средних концентрациях ГР. Пульсирующая доставка ГР ассоциируется с преобладающим анаболическим эффектом: устойчивой сигнализацией JAK2–STAT5 с интервальным восстановлением, синтезом IGF-1 и сохранением плотности рецепторов ГР. Непрерывное воздействие ГР приводит к даунрегуляции GHR, десенсибилизации рецепторов и сдвигу в сторону выраженного липолиза и инсулинорезистентности при ослабленной анаболической сигнализации. Это разграничение непосредственно значимо для разработки исследований: протоколы на основе секретагогов (GHRPs, аналоги GHRH или их комбинация) стимулируют эндогенный, пульсирующий выброс ГР, а не навязывают непрерывный фармакокинетический профиль. Наибольший физиологический импульс ГР возникает в течение первого эпизода медленноволнового сна, обусловленного ночным всплеском GHRH и одновременным снижением соматостатина. По этой причине в исследовательских протоколах изучения секретагогов ГР часто применяется вечернее или перед сном дозирование — с обоснованием усиления ночного пика ГР, а не создания дневного импульса, конкурирующего с нормальным соматостатиновым тонусом.

Пептиды, действующие через этот механизм

Исследовательский контекст

Молекулярная характеристика GHRH в 1982 году, выполненная Вейлом, Ривьером и коллегами, открыла современную эпоху фармакологии оси ГР. Синтетические GHRPs разрабатывались в 1980-х годах в параллельных работах Бауэрса и коллег, которые идентифицировали рецептор грелина как отдельную ГР-стимулирующую мишень ещё до того, как был открыт его эндогенный лиганд. GHS-R1a был клонирован в 1996 году Говардом и коллегами; сам грелин — его эндогенный лиганд — был выделен и охарактеризован в 1999 году Кодзимой и Кангавой. Аналог GHRH первого поколения Sermorelin (GHRH 1–29 NH2) прошёл клинические испытания фаз 1–3 в 1990-х и начале 2000-х годов по показаниям дефицита ГР и соматопаузы у взрослых. Tesamorelin, аналог GHRH, стабилизированный транс-3-гексеноиловой кислотой, получил одобрение FDA в 2010 году для лечения ВИЧ-ассоциированной липодистрофии — это первый и на сегодняшний день единственный одобренный аналог GHRH, обеспечивший клиническое подтверждение концепции пептидной фармакологии оси ГР. Продолжаются доклинические и клинические исследования агонистов GHS-R1a и GHRHR в ряде метаболических и возрастных показаний.

Современные исследования в этой области охватывают несколько пересекающихся направлений. Возрастная соматопауза и возможность восстановления физиологической пульсирующей секреции ГР у пожилых людей без нежелательных эффектов, ассоциированных с супрафизиологическим экзогенным ГР, остаётся активной областью изучения. Исследования состава тела у взрослых с дефицитом ГР рассматривали как аналоги GHRH, так и GHRPs в отношении их влияния на мышечную массу, висцеральное ожирение и плотность костей. ВИЧ-ассоциированная липодистрофия, характеризующаяся накоплением висцерального жира и метаболической дисрегуляцией, является признанным клиническим показанием для Tesamorelin с несколькими опубликованными испытаниями. В исследованиях качества сна изучается, способны ли секретагоги ГР, усиливая ночной импульс ГР, улучшать архитектуру медленноволнового сна и ГР-зависимые процессы восстановления тканей. Более широкий исследовательский вопрос — могут ли пептидные протоколы секретагогов ГР воспроизвести анаболические, липолитические и репаративные преимущества прямой заместительной терапии ГР при значительно меньших затратах и улучшенных профилях безопасности за счёт сохранения регуляции обратной связи — остаётся центральным движущим фактором интереса к этому классу.

Связанные механизмы

• Ангиогенез и восстановление тканей — Механизм
• Синтез и ремоделирование коллагена — Механизм
• GHRPs — Класс пептидов
• Аналоги GHRH — Класс пептидов