Класс пептидов
Пептиды, действующие на меланокортиновые рецепторы (MC1R–MC5R) — семейство рецепторов, сопряжённых с G-белком, опосредующих пигментацию, сексуальную функцию, регуляцию аппетита и противовоспалительную сигнализацию.
| Соединение | Механизм | Основное изучаемое применение | Профиль |
|---|---|---|---|
| PT-141 (Bremelanotide) | Селективный агонист MC4R; сексуальное возбуждение, опосредованное ЦНС | Исследование сексуальной функции; одобрен FDA при женской HSDD (Vyleesi) | Открыть профиль |
| Melanotan II (MT-II) | Неселективный агонист MC1R/MC3R/MC4R | Исследование загара/пигментации, сексуальной функции, аппетита | Открыть профиль |
| KPV | Агонист MC1R, трипептид (Lys-Pro-Val); противовоспалительный | Модуляция воспаления, кишечное воспаление, дерматологические исследования | Открыть профиль |
Меланокортиновая система включает пять подтипов рецепторов (MC1R–MC5R) — все они являются GPCR, сигнализирующими преимущественно через Gs → аденилатциклазу → цАМФ. Эндогенными лигандами служат α-MSH (альфа-меланоцитстимулирующий гормон) и ACTH (адренокортикотропный гормон), оба производных прогормона POMC (проопиомеланокортин). Различные подтипы рецепторов характеризуются специфическим тканевым распределением и биологическими функциями: MC1R — в меланоцитах (пигментация), MC3R и MC4R — в гипоталамусе (энергетический баланс, аппетит, воспаление), MC4R — в ЦНС (сексуальное возбуждение), MC5R — в экзокринных железах.
PT-141 (Bremelanotide) был разработан непосредственно в ходе исследований Melanotan II с целью обеспечения селективности к MC4R при минимизации активности MC1R — чтобы вызывать эффект сексуального возбуждения без значимых меланогенных (загарных) побочных эффектов. Melanotan II неселективен и одновременно активирует MC1R (загар), MC3R (энергетический гомеостаз) и MC4R (сексуальная функция), формируя более широкий профиль биологических ответов. Это различие в селективности является определяющим фармакологическим отличием между двумя соединениями.
KPV (Lys-Pro-Val) — C-концевой трипептид α-MSH, действующий преимущественно на MC1R, который экспрессируется не только на меланоцитах, но и на иммунных клетках, включая макрофаги и дендритные клетки. Активация MC1R на иммунных клетках подавляет продукцию провоспалительных цитокинов и передачу сигналов NF-κB, что делает KPV противовоспалительным меланокортиновым пептидом, отличающимся по исследовательскому применению от PT-141 и MT-II. Исследования изучали потенциальную роль KPV при воспалительных заболеваниях кишечника, воспалении кожи и системных воспалительных состояниях.
Меланокортиновая система изучается с 1950-х годов, когда MSH и ACTH были охарактеризованы из экстрактов гипофиза. Melanotan II был разработан в Университете Аризоны в 1990-х годах как аналог агента для загара; в ходе этих исследований был получен PT-141, разработанный специально для изоляции агонизма MC4R в целях изучения сексуальной функции. PT-141 (Bremelanotide) получил одобрение FDA в 2019 году под торговым названием Vyleesi для лечения гипоактивного расстройства сексуального желания (HSDD) у женщин в пременопаузе.
Исследования в рамках меланокортинового класса охватывают сексуальную дисфункцию, воспалительные заболевания, метаболические нарушения (нокаутные мыши по MC4R развивают тяжёлое ожирение), а также биологию кожи и волос. Противовоспалительные свойства пептидов, производных α-MSH (включая KPV), остаются активной областью исследований в гастроэнтерологии и дерматологии.
PT-141 (Bremelanotide / Vyleesi)
Единственное одобренное FDA соединение в данном классе на момент актуальности данных; одобрено при женской HSDD в дозе 1,75 мг интраназально. Исследования также изучали его применение при мужской эректильной дисфункции посредством того же опосредованного MC4R пути ЦНС. В отличие от ингибиторов ФДЭ-5 (действующих вазодилататорно), механизм действия PT-141 реализуется централизованно.
Melanotan II (MT-II)
Неодобренное соединение, не имеющее регуляторного пути на момент актуальности данных. Вызывает загар посредством активации меланоцитов через MC1R, сексуальные эффекты — через MC4R, а также выраженные побочные эффекты со стороны ЖКТ (тошнота, гиперемия лица) вследствие широкой активации рецепторов. Исследовательский интерес сохраняется благодаря его мультитаргетному профилю.
KPV
Наименьший активный пептид меланокортинового происхождения (трипептид). Исследования изучали потенциальную роль KPV в снижении кишечного воспаления, заживлении ран и дерматологических воспалительных состояниях. Его небольшой размер может допускать пероральную доставку с сохранением некоторой биологической активности — свойство, находящееся в стадии изучения.