Класс пептидов
Инкретиновые пептиды, активирующие один или несколько рецепторов GLP-1, GIP и глюкагона с целью регуляции секреции инсулина, аппетита и метаболического гомеостаза.
| Соединение | Механизм | Основное применение в исследованиях | Профиль |
|---|---|---|---|
| Retatrutide | Тройной агонист GLP-1 / GIP / glucagon | Метаболическое здоровье, контроль веса (Фаза 2) | Просмотр профиля → |
| Tirzepatide | Двойной агонист GLP-1 / GIP | Сахарный диабет 2 типа (Mounjaro), ожирение (Zepbound) | Просмотр профиля → |
| Semaglutide | Моноагонист GLP-1 | Сахарный диабет 2 типа (Ozempic), ожирение (Wegovy) | Просмотр профиля → |
| Liraglutide | Моноагонист GLP-1 | Сахарный диабет 2 типа, ожирение (более раннее поколение) | Профиль скоро появится |
GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1) и GIP (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид) — эндогенные инкретиновые гормоны, секретируемые энтероэндокринными клетками тонкого кишечника в ответ на поступление питательных веществ. Оба гормона усиливают высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы глюкозозависимым образом: их инсулинотропный эффект максимален при повышенном уровне глюкозы в крови и снижается при эугликемии — свойство, которое существенно уменьшает риск гипогликемии по сравнению с другими секретагогами. Помимо поджелудочной железы, GLP-1 подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками, замедляет опорожнение желудка для сглаживания постпрандиальных скачков глюкозы и действует на центральные пути рецепторов GLP-1 в гипоталамусе и стволе мозга, способствуя насыщению и снижению потребления пищи. Исходный класс аналогов GLP-1 — представленный liraglutide и semaglutide — имитирует гормон GLP-1, связываясь с рецептором GLP-1 с высоким сродством и имея фармакокинетический профиль, значительно превосходящий таковой эндогенного GLP-1, который расщепляется дипептидилпептидазой-4 (DPP-4) с периодом полувыведения около двух минут. Эти аналоги достигают периода полувыведения от 13 часов (liraglutide) до приблизительно одной недели (semaglutide) благодаря конъюгации с жирными кислотами и стратегиям связывания с альбумином, обеспечивающим устойчивость к DPP-4.
Двойной и тройной агонизм представляют собой следующий эволюционный шаг в данном классе. Tirzepatide добавил агонизм рецептора GIP наряду с активацией рецептора GLP-1, обеспечивая более выраженное снижение веса, чем чистые агонисты GLP-1, в прямых сравнительных исследованиях — в первую очередь в исследовании SURPASS-2, напрямую сравнивавшем tirzepatide с semaglutide. Механизмы, лежащие в основе аддитивного вклада GIP, продолжают изучаться: исследования рассматривают роль GIP в метаболизме адипоцитов (стимуляция накопления липидов при физиологических концентрациях с возможным усилением липолиза при ожирении), а также его синергию с GLP-1 в потенцировании секреции инсулина на уровне бета-клеток. Retatrutide расширяет эту концепцию, вводя рецептор глюкагона в качестве третьей мишени и реализуя три-агонистическую фармакологию. Термогенные и печёночные эффекты глюкагона — включая стимуляцию продукции глюкозы в печени, окисления жирных кислот и энергетических затрат — потенциально способны обеспечить ещё больший калорийный дефицит по сравнению с двойным агонизмом. Потенциальный гипергликемический риск активации рецептора глюкагона в значительной мере нивелируется доминирующим инсулинотропным действием совместно присутствующего агонизма рецепторов GLP-1 и GIP, что формирует суммарный метаболический эффект, исследуемый в контексте более высоких энергетических затрат без клинически значимой гипергликемии натощак.
На молекулярном уровне GLP-1R, GIPR и рецептор глюкагона относятся к классу B (семейство секретина) рецепторов, сопряжённых с G-белком (GPCR), и обладают значительной структурной гомологией в области семипроходных трансмембранных доменов и внеклеточных лиганд-связывающих регионов. Активация любого из этих рецепторов запускает сопряжение с альфа-субъединицей Gs, стимулируя аденилатциклазу с образованием циклического AMP (цАМФ), который в свою очередь активирует протеинкиназу A (PKA) и белки обмена, активируемые цАМФ (EPAC). В бета-клетках поджелудочной железы этот сигнальный каскад потенцирует экзоцитоз инсулиновых везикул посредством фосфорилирования компонентов секреторного аппарата и модуляции АТФ-чувствительных калиевых каналов. В гипоталамусе и ядре одиночного пути активация GLP-1R модулирует нейронные цепи, регулирующие аппетит: снижает сигнализацию нейропептида Y и агути-родственного пептида, одновременно усиливая активность проопиомеланокортина. Мультирецепторный подход новых соединений направлен на использование аддитивных или синергических эффектов в рамках родственных, но фармакологически различных сигнальных путей; архитектура рецепторной селективности и относительной агонистической активности каждого соединения является основным детерминантом наблюдаемого клинического профиля.
Исследование физиологической роли GLP-1 началось в 1980-х годах после клонирования гена глюкагона и идентификации GLP-1 как мощного инсулинотропного пептида, образующегося в результате его посттрансляционного процессинга. В 1990-х годах ранние работы установили глюкозозависимый характер стимулированной GLP-1 секреции инсулина, что позиционировало его как концептуально привлекательную терапевтическую мишень. Exendin-4 — природный агонист рецептора GLP-1, выделенный из яда ядозуба Гила и устойчивый к DPP-4, — предоставил доказательство принципа для создания длительно действующих аналогов и послужил основой для разработки exenatide — первого одобренного агониста рецептора GLP-1. Liraglutide стал первым аналогом GLP-1 человека с однократным суточным введением, а результаты последующего кардиоваскулярного исследования LEADER продемонстрировали снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском — что стало этапным открытием для всего класса. Semaglutide ознаменовал качественный скачок нового поколения: была достигнута еженедельная подкожная дозировка и создана пероральная форма (Rybelsus); программа клинических исследований STEP продемонстрировала беспрецедентную степень снижения веса при ожирении для фармацевтического вмешательства. Tirzepatide, первый одобренный двойной агонист GLP-1/GIP, завершил эту прогрессию: программы SURMOUNT и SURPASS показали неизменное превосходство над semaglutide в снижении веса. По состоянию на дату последнего обновления данных retatrutide находится на стадии клинических исследований Фазы 2; опубликованные данные представляют наиболее продвинутое исследуемое соединение в данном классе.
Совокупность ключевых клинических исследований данного класса является наиболее обширной среди всех категорий пептидов, представленных на этом сайте. Программа STEP (semaglutide 2,4 мг еженедельно) продемонстрировала среднее снижение веса примерно на 15% за 68 недель у взрослых пациентов с ожирением. Исследование SURMOUNT-1 с tirzepatide в дозе 15 мг зафиксировало среднее снижение веса около 22%, причём значительная часть участников достигла снижения более чем на 20% — порога, ранее ассоциировавшегося исключительно с хирургическими вмешательствами. Прямое сравнительное исследование SURPASS-2 подтвердило статистически значимое превосходство tirzepatide над semaglutide 1 мг по обоим конечным точкам — гликемическому контролю и массе тела. Исследование SELECT (2023) стало особенно значимым: было установлено, что semaglutide 2,4 мг снижает риск больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий примерно на 20% у лиц без диабета с ожирением и установленным сердечно-сосудистым заболеванием, что доказывает кардиоваскулярный эффект, не зависящий от диабета как механизма. Данные Фазы 2 для retatrutide продемонстрировали среднее снижение веса около 24% при наивысших оцениваемых дозах — наибольший показатель снижения веса, зафиксированный для какого-либо отдельного фармакологического соединения в рандомизированном контролируемом исследовании на момент публикации. По широте и качеству доказательной базы в отношении эффективности и безопасности у человека этот класс значительно превосходит все остальные классы пептидов, представленные на WikiPeptide: имеющиеся данные охватывают гликемический контроль, снижение веса, сердечно-сосудистые исходы и печёночный стеатоз.
По состоянию на дату последнего обновления данных находится на стадии клинических исследований Фазы 2 и представляет собой наиболее широкое расширение инкретинового агонизма на сегодняшний день, реализуя одновременную активность в отношении рецепторов GLP-1, GIP и глюкагона в одной молекуле. Данные Фазы 2 зафиксировали наибольшее процентное снижение веса среди всех соединений данного класса — около 24% при наивысших оцениваемых дозах, что выгодно сопоставляется даже с хирургическими показателями снижения веса в опубликованной литературе. Утверждённого торгового наименования пока не существует; всё применение остаётся в рамках клинических исследований, а детали дизайна программы Фазы 3 и временные рамки на дату последнего обновления данных не были полностью раскрыты.
Первый одобренный двойной агонист GLP-1/GIP, представляющий существенный прогресс по сравнению с чистой монотерапией GLP-1 в части степени снижения веса: исследование SURMOUNT-1 зафиксировало среднее снижение веса примерно на 22% при дозе 15 мг за 72 недели, при этом значительная доля участников достигла снижения на 25% и более. Прямые сравнительные данные исследования SURPASS-2 демонстрируют статистически значимое превосходство над semaglutide 1 мг как по снижению HbA1c, так и по снижению массы тела, что делает его наиболее эффективным одобренным агентом класса при сопоставимых дозах. Кардиоваскулярное исследование SURPASS-CVOT продолжается; ожидается, что его данные позволят более детально охарактеризовать соотношение сердечно-сосудистых рисков и преимуществ механизма двойного агонизма.
Эталонный моноагонист GLP-1 и по объёму постмаркетингового применения и опубликованным данным — наиболее полно охарактеризованное соединение в классе инкретинов; программы STEP, SUSTAIN и исследование SELECT в совокупности формируют одну из крупнейших баз данных рандомизированных контролируемых исследований для любого фармацевтического агента в метаболической медицине. Исследование SELECT (2023) особенно примечательно: оно продемонстрировало снижение риска больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 20% в качестве первичной конечной точки у пациентов без диабета с ожирением и установленным сердечно-сосудистым заболеванием, подтвердив механизм кардиоваскулярного эффекта, не зависящего от улучшения гликемического контроля. Доступен как в подкожных формах (Ozempic при диабете, Wegovy при ожирении), так и в пероральной форме (Rybelsus), что делает его единственным одобренным пероральным агонистом рецептора GLP-1 и расширяет популяцию, для которой исследовались инкретин-основанные подходы.
Моноагонист GLP-1 более раннего поколения, требующий ежедневного подкожного введения вместо еженедельного дозирования; в значительной мере вытеснен как в клинической, так и в исследовательской практике препаратом semaglutide, обеспечивающим большее снижение веса и улучшенное удобство применения при сопоставимых или меньших дозах. Тем не менее liraglutide сохраняет обширную опубликованную доказательную базу, накопленную более чем за десятилетие применения и опирающуюся на кардиоваскулярное исследование LEADER, которое продемонстрировало снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким кардиоваскулярным риском — первое подобное доказательство для агониста рецептора GLP-1. Исследования изучали потенциальную роль liraglutide при неалкогольной жировой болезни печени, нейродегенеративных заболеваниях и синдроме поликистозных яичников — областях, в которых последующие соединения класса ныне развивают заложенную liraglutide механистическую основу.