Thymosin Alpha-1 (Тималфазин), справочник по исследованиям

Thymosin Alpha-1 (Tα1) — пептид из 28 аминокислот, производимый из протимозина альфа, белка, естественным образом синтезируемого тимусными эпителиальными клетками. Он также известен под названием Тималфазин и выпускается под торговым названием Zadaxin компанией SciClone Pharmaceuticals. Исследования в значительной мере изучали Tα1 за его иммуномодулирующие свойства, и он получил регуляторное одобрение приблизительно в 35 странах, прежде всего при хронических вирусных гепатитах.

Краткая справка

Обзор

Thymosin Alpha-1 — эндогенный иммуномодулирующий пептид, вырабатываемый тимусными эпителиальными клетками и секретируемый в кровоток. Его основные охарактеризованные функции включают дифференцировку и созревание Т-лимфоцитов, активацию естественных киллеров (NK-клеток) и регуляцию продукции цитокинов.

Исследования изучали Tα1 на предмет его возможной роли в:

• Усилении дифференцировки и созревания Т-клеток из тимусных предшественников
• Усилении цитотоксичности NK-клеток в отношении вирусинфицированных и опухолевых клеток
• Стимуляции созревания дендритных клеток и презентации антигенов
• Повышении продукции интерферона-гамма и модуляции баланса цитокинов Th1/Th2
• Активации сигналинга врождённого иммунитета через Toll-подобный рецептор 9 (TLR9)

Клинические исследования проводились в нескольких терапевтических областях, включая хронический гепатит B, хронический гепатит C, восстановление иммунитета после химиотерапии, иммуносупрессию при сепсисе, адъювантную терапию рака и, в последнее время, COVID-19. Многочисленные клинические испытания Tα1 у пациентов с COVID-19 проводились в Китае в 2020–2022 годах.

Thymosin Alpha-1 одобрен регуляторными органами приблизительно в 35 странах. Он не одобрен FDA США и классифицируется как исследовательское химическое вещество в Соединённых Штатах.

Часто упоминаемые протоколы

Приведённые ниже сведения представляют собой обычно сообщаемые исследовательские диапазоны, взятые из анекдотических отчётов и доступной научной литературы. Они не являются медицинскими рекомендациями.

Подкожный протокол

Подкожная инъекция является единственным широко сообщаемым путём введения Thymosin Alpha-1. Обычно сообщаемые дозы варьируются от 1,6 мг, вводимых дважды в неделю. Эта доза непосредственно взята из протоколов клинических испытаний по гепатиту B и C, где 1,6 мг подкожно дважды в неделю являлось стандартным изучавшимся режимом в течение периодов от 6 до 12 месяцев.

• Частота дозирования: Дважды в неделю, с интервалом приблизительно 3–4 дня между дозами
• Продолжительность цикла: В анекдотических исследовательских отчётах описываются циклы от 4 недель до 6 месяцев в зависимости от цели применения
• Фаза нагрузки: В отличие от ряда других пептидов, формальная фаза нагрузки для Tα1 в научной литературе не описывается; стандартная схема приёма дважды в неделю применяется с самого начала

Восстановление иммунитета и адъювантные контексты

В исследовательских контекстах, связанных с восстановлением после химиотерапии и онкологией, анекдотические отчёты описывают применение той же дозы 1,6 мг дважды в неделю на протяжении периода восстановления. Ряд отчётов описывает продолжение приёма в течение 4–8 недель после завершения цикла химиотерапии.

Выбор места инъекции

Подкожная инъекция, как правило, выполняется в брюшной области с чередованием мест введения при каждой инъекции. В качестве альтернативного места сообщается бедро. Чередование мест описано в большинстве анекдотических отчётов для минимизации локальной тканевой реакции.

Сообщаемые эффекты

Следующие эффекты сообщались в доклинических исследованиях, клинических испытаниях и анекдотических отчётах. Этот список отражает состояние исследований и не является подтверждёнными клиническими исходами для какого-либо конкретного человека.

Активность Т-лимфоцитов и NK-клеток

Наиболее последовательно в исследованиях охарактеризованы следующие эффекты Thymosin Alpha-1:

• Усиление активности Т-лимфоцитов, в особенности CD4+ хелперных Т-клеток и CD8+ цитотоксических Т-клеток
• Улучшение функции NK-клеток и их цитотоксической способности в отношении вирусинфицированных клеток
• Восстановление иммунной функции у лиц с документально подтверждённым иммунодефицитом или иммуносупрессией вследствие болезни или лечения

В исследованиях гепатита B введение Tα1 было связано с увеличением показателей вирусного клиренса и улучшением частоты сероконверсии в ряде испытаний, что объяснялось стимулирующей активностью в отношении Т-клеток.

Усиление ответа на вакцины

Исследования изучали Thymosin Alpha-1 в качестве адъюванта для повышения ответа на вакцины. Исследования в популяциях пожилых людей, у которых эффективность вакцин обычно снижена вследствие иммуносенесценции, сообщали о повышенных титрах антител после вакцинации при одновременном введении Tα1. Исследования также изучали его применение совместно с вакцинами против гриппа и гепатита B у иммунокомпрометированных лиц.

Исследовательский контекст COVID-19

В 2020–2022 годах в Китае было проведено несколько клинических испытаний Thymosin Alpha-1 в контексте COVID-19, в которых исследователи сосредоточились на его возможности восстанавливать иммунную функцию у пациентов с тяжёлым течением заболевания. Исследования изучали Tα1 на предмет возможных эффектов на дисрегулированный иммунный ответ при тяжёлой инфекции SARS-CoV-2, включая снижение активности воспалительных цитокинов в определённых подгруппах пациентов. Результаты этих испытаний были неоднородны и продолжали анализироваться в опубликованной литературе в 2022 году и позже.

Сепсис и критические состояния

Анекдотические отчёты и научная литература описывают изучение Tα1 при сепсис-ассоциированном иммунопараличе — состоянии, при котором системная инфекция приводит к выраженной иммуносупрессии. Клинические исследования в этой области сообщали об улучшении иммунных маркеров и, в ряде испытаний, об улучшении исходов по смертности в лечённых подгруппах пациентов, хотя результаты различных испытаний не всегда были единообразными.

Сообщаемые побочные эффекты

Сообщаемые побочные эффекты в исследованиях и анекдотических отчётах включают следующее. Этот список не является исчерпывающим профилем безопасности и не должен интерпретироваться как предсказание индивидуальных результатов.

Thymosin Alpha-1 в целом описывается как хорошо переносимый в литературе клинических испытаний. Испытания по гепатитам B и C, представляющие наиболее обширный массив данных по безопасности у людей, сообщали о профилях нежелательных явлений, сопоставимых с плацебо в большинстве исследований: наиболее распространёнными наблюдениями были лёгкие и преходящие реакции в месте инъекции.

По имеющимся данным, это соединение не вызывает гормональной супрессии, органотоксичности в изученных дозах или теоретических ангиогенных рисков, связанных с пептидами Thymosin Beta-4, учитывая его отличный механизм действия.

Хранение и обращение

Лиофилизованный порошок (до разведения)

• Холодильник (2–8°C): Предпочтительные условия хранения; при правильном хранении обычно сообщается стабильность в течение 12 месяцев и более
• Комнатная температура: Некоторые препараты описываются как стабильные при комнатной температуре в течение ограниченного времени, однако хранение в холодильнике последовательно рекомендуется для сохранения активности
• Морозильник: Допустим для длительного хранения сухого порошка; избегать повторных циклов замораживания-оттаивания
• Светочувствительность: Хранить в непрозрачном или янтарном флаконе вдали от прямого воздействия света

Разведённый раствор

• Холодильник (2–8°C): Thymosin Alpha-1 заметно менее стабилен, чем многие другие исследовательские пептиды после разведения; использование в течение 24 часов после разведения является наиболее широко сообщаемой рекомендацией
• Не замораживать разведённый раствор: заморозка разрушает структуру пептида
• Стерильная вода обычно сообщается как предпочтительный растворитель для одноразовых флаконов; бактериостатическая вода может использоваться для многодозовых флаконов, из которых несколько доз будут набраны в короткий период, при этом рекомендация 24 часов применяется в любом случае
• Утилизировать при помутнении, обесцвечивании или появлении взвешенных частиц в растворе

Разведение (реконституция)

Добавьте выбранный растворитель медленно в флакон с лиофилизатом, направляя жидкость по внутренней стенке, а не прямо на порошок пептида. Аккуратно вращать; не встряхивать. Оставить на несколько минут для полного растворения. Срок стабильности 24 часа начинается с момента разведения. Пошаговые инструкции приведены в руководстве по разведению.

Часто задаваемые вопросы

В чём разница между Thymosin Alpha-1 и TB-500? Thymosin Alpha-1 (Tα1) и TB-500 оба получены из семейства белков тимозинов, однако выполняют различные биологические функции. Thymosin Alpha-1 производится из протимозина альфа и исследуется прежде всего в контексте иммунной модуляции, дифференцировки Т-клеток и противовирусных применений. TB-500 соответствует актин-связывающему домену Thymosin Beta-4 и исследуется главным образом в связи с восстановлением тканей, заживлением ран и ангиогенезом. Два пептида действуют через различные рецепторы и сигнальные пути.

Почему Thymosin Alpha-1 дозируется дважды в неделю, а не ежедневно? Схема приёма дважды в неделю берёт начало из клинических исследовательских испытаний по лечению гепатита B и C, в которых использовался протокол 1,6 мг подкожно дважды в неделю. Фармакокинетические данные показывают, что, несмотря на период полувыведения из плазмы около 2 часов, последующая иммунная стимуляция сохраняется дольше. В анекдотических исследовательских отчётах сообщается, что двукратный в неделю приём поддерживает стабильную активность Т-клеток без наблюдаемой тахифилаксии на протяжении цикла.

Каков регуляторный статус Thymosin Alpha-1? Thymosin Alpha-1, продаваемый под торговым названием Zadaxin (SciClone Pharmaceuticals), получил регуляторное одобрение приблизительно в 35 странах для лечения хронических гепатитов B и C и в качестве иммунного адъюванта. Он не одобрен FDA США и классифицируется как исследовательское химическое вещество в США. Регуляторный статус варьируется в зависимости от страны; следует уточнить местное законодательство перед приобретением или использованием.

Можно ли сочетать Thymosin Alpha-1 с другими иммунными пептидами? В анекдотических исследовательских отчётах описывается применение Thymosin Alpha-1 совместно с другими иммуномодулирующими соединениями. Иногда упоминается его комбинация с BPC-157, у которого описаны противовоспалительные свойства, или с пептидами, исследуемыми в отношении врождённого иммунитета. Контролируемых испытаний на людях, оценивавших эти комбинации, не проводилось. Каждый препарат, как правило, используется в индивидуально сообщаемой дозе при сочетании, а взаимодействия между ними систематически не охарактеризованы.

Связанные страницы

Цели: Поддержка иммунитета

Класс: Пептиды тимозинового ряда Сравнения: Thymosin Alpha-1 vs LL-37

Также см.: TB-500 (другой представитель семейства тимозинов, исследуемый в контексте восстановления тканей, а не иммунной модуляции)

Ссылки и дополнительная литература

• Garaci E. (2007). Thymosin alpha1: a historical overview. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112, 14–20. PubMed →
• Goldstein AL, Garaci E (Eds.). (2007). Combination Therapies Including Thymosin Alpha 1 for the Treatment of Cancer and Other Diseases. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112. PubMed →
• Andreone P, et al. (1996). Thymosin-alpha1 combined with lamivudine for hepatitis B patients with decompensated cirrhosis: a randomized controlled pilot trial. Journal of Hepatology. PubMed →
• Gao Y, et al. (2022). Thymosin Alpha-1 as an immunomodulatory agent in COVID-19: a clinical review. Frontiers in Immunology, 13. PubMed →
• Pei F, et al. (2020). Thymosin alpha 1 in treatment of patients with COVID-19 and immunodeficiency. Journal of Infection, 81(6), 975–978. PubMed →
• Tuthill CW, Rios I, McBeath R. (2007). Thymosin alpha 1: past clinical experience and future promise. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112, 326–337. PubMed →