Thymosin Alpha-1 (Timalfasina), Referência de Investigação

Thymosin Alpha-1 (Tα1) é um peptídeo de 28 aminoácidos derivado da protimosina alfa, uma proteína produzida naturalmente pelas células epiteliais tímicas. É também conhecido como Timalfasina e é comercializado sob a marca Zadaxin pela SciClone Pharmaceuticals. A investigação explorou extensivamente Tα1 pelas suas propriedades imunomoduladoras, tendo recebido aprovação regulatória em aproximadamente 35 países, principalmente para a hepatite viral crónica.

Referência Rápida

Visão Geral

Thymosin Alpha-1 é um peptídeo imunomodulador endógeno produzido pelas células epiteliais tímicas e secretado para a circulação. As suas funções primariamente caracterizadas envolvem a diferenciação e maturação dos linfócitos T, a ativação das células NK (natural killer) e a regulação da produção de citocinas.

A investigação tem explorado Tα1 pelo seu potencial papel em:

• Potenciar a diferenciação e maturação dos linfócitos T a partir de percursores tímicos
• Promover a citotoxicidade das células NK contra células infetadas por vírus e células tumorais
• Estimular a maturação de células dendríticas e a apresentação de antigénios
• Aumentar a produção de interferão-gama e modular o equilíbrio de citocinas Th1/Th2
• Ativar a sinalização imunológica inata via recetor Toll-like 9 (TLR9)

Foram realizadas investigações clínicas em várias áreas terapêuticas, incluindo hepatite B crónica, hepatite C crónica, recuperação imunológica após quimioterapia, imunossupressão associada a sépsis, terapêutica adjuvante oncológica e, mais recentemente, COVID-19. Múltiplos ensaios clínicos que examinaram Tα1 em doentes com COVID-19 foram conduzidos na China entre 2020 e 2022.

Thymosin Alpha-1 está aprovado por autoridades regulatórias em aproximadamente 35 países. Não está aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos e é classificado como químico de investigação nos EUA.

Protocolos Habitualmente Reportados

As informações que se seguem representam gamas de investigação habitualmente reportadas, extraídas de relatos anedóticos e da literatura de investigação disponível. Não constituem recomendações médicas.

Protocolo Subcutâneo

A injeção subcutânea é a única via de administração habitualmente reportada para Thymosin Alpha-1. As doses habitualmente reportadas situam-se em 1,6 mg, administradas duas vezes por semana. Esta dose provém diretamente dos protocolos de ensaios clínicos utilizados na investigação da hepatite B e hepatite C, onde 1,6 mg subcutâneo duas vezes por semana era o esquema padrão estudado durante períodos de 6 a 12 meses.

• Frequência de dosagem: Duas vezes por semana, com doses espaçadas aproximadamente 3 a 4 dias
• Duração do ciclo: Relatos anedóticos de investigação descrevem ciclos entre 4 semanas e 6 meses, consoante a aplicação pretendida
• Fase de carga: Ao contrário de alguns peptídeos, não é habitualmente descrita uma fase de carga formal para Tα1 na literatura de investigação; o esquema bisemanal padrão é aplicado desde o início

Contextos de Recuperação Imunológica e Adjuvante

Em contextos de investigação pós-quimioterapia e adjacentes à oncologia, relatos anedóticos descrevem a utilização na mesma dose de 1,6 mg duas vezes por semana, durante o período de recuperação. Alguns relatos descrevem continuação por 4 a 8 semanas após a conclusão de um ciclo de quimioterapia.

Seleção do Local de Injeção

A injeção subcutânea é tipicamente realizada na região abdominal, com rotação dos locais a cada injeção. A coxa é reportada como local alternativo. A rotação entre locais é descrita na maioria dos relatos anedóticos para minimizar a resposta tecidular localizada.

Efeitos Reportados

Os efeitos que se seguem foram reportados em investigação pré-clínica, ensaios clínicos e relatos anedóticos. Esta lista reflete o panorama da investigação e não constitui resultados clínicos confirmados para nenhum indivíduo específico.

Atividade dos Linfócitos T e Células NK

A investigação caracterizou de forma mais consistente Thymosin Alpha-1 pelos efeitos em:

• Potenciação da atividade dos linfócitos T, em particular linfócitos T auxiliares CD4+ e linfócitos T citotóxicos CD8+
• Melhoria da função das células NK e da capacidade citotóxica contra células infetadas por vírus
• Restauração da função imunológica em indivíduos com imunodeficiência documentada ou imunossupressão após doença ou tratamento

Na investigação da hepatite B, a administração de Tα1 foi associada a maior clearance viral e melhores taxas de seroconversão em alguns ensaios, um resultado atribuído à sua atividade estimuladora de linfócitos T.

Potenciação da Resposta a Vacinas

A investigação tem explorado Thymosin Alpha-1 como adjuvante para melhorar a resposta às vacinas. Estudos em populações idosas, que tipicamente apresentam menor eficácia vacinal devido à imunossenescência, reportaram melhores títulos de anticorpos após vacinação quando Tα1 foi administrado concomitantemente. A investigação explorou também o seu uso com vacinas contra a gripe e hepatite B em indivíduos imunocomprometidos.

Contexto de Investigação em COVID-19

Múltiplos ensaios clínicos conduzidos na China entre 2020 e 2022 investigaram Thymosin Alpha-1 no contexto da COVID-19, com investigadores focados no seu potencial para restaurar a função imunológica em doentes com doença grave. A investigação explorou Tα1 pelos potenciais efeitos na resposta imunológica desregulada associada à infeção grave por SARS-CoV-2, incluindo a redução da atividade das citocinas inflamatórias em determinados subgrupos de doentes. Os resultados destes ensaios foram variáveis e continuaram a ser analisados na literatura publicada ao longo de 2022 e além.

Sépsis e Doença Crítica

Relatos anedóticos e literatura de investigação descreveram a investigação de Tα1 na imunoparalisia associada a sépsis, uma condição em que a infeção sistémica conduz a uma profunda imunossupressão. A investigação clínica nesta área reportou melhorias em marcadores imunológicos e, em alguns estudos, melhores resultados em termos de mortalidade em subgrupos de doentes tratados, embora os resultados entre ensaios não tenham sido uniformemente consistentes.

Efeitos Secundários Reportados

Os efeitos secundários reportados em investigação e relatos anedóticos incluem os seguintes. Esta lista não constitui um perfil de segurança abrangente e não deve ser interpretada como preditiva de resultados individuais.

Thymosin Alpha-1 é geralmente descrito como bem tolerado na literatura de ensaios clínicos. Os ensaios de hepatite B e C, que representam o conjunto mais extenso de dados de segurança em seres humanos, reportaram perfis de eventos adversos comparáveis ao placebo na maioria dos estudos, com as observações mais comuns a serem reações ligeiras e transitórias no local de injeção.

O composto não é reportado como causando supressão hormonal, toxicidade orgânica nas doses estudadas, ou as preocupações angiogénicas teóricas associadas aos peptídeos Thymosin Beta-4, dado o seu mecanismo de ação distinto.

Armazenamento e Manuseamento

Pó Liofilizado (Não Reconstituído)

• Frigorífico (2-8°C): Condição de armazenamento preferencial; habitualmente reportado como estável por 12 meses ou mais quando armazenado corretamente
• Temperatura ambiente: Algumas preparações são descritas como estáveis à temperatura ambiente por períodos limitados, mas a refrigeração é consistentemente recomendada para preservar a atividade
• Congelador: Aceitável para armazenamento de longa duração do pó seco; evitar ciclos repetidos de congelação-descongelação
• Sensibilidade à luz: Guardar num frasco opaco ou âmbar, longe da exposição direta à luz

Solução Reconstituída

• Frigorífico (2-8°C): Thymosin Alpha-1 é notavelmente mais frágil do que muitos outros peptídeos de investigação uma vez reconstituído; a utilização nas 24 horas após a reconstituição é a diretriz mais habitualmente reportada
• Não congelar a solução reconstituída; a congelação degrada a estrutura do peptídeo
• Água estéril é habitualmente reportada como diluente de eleição para frascos de uso único; água bacteriostática pode ser utilizada em frascos de uso múltiplo onde serão retiradas várias doses ao longo de um curto período, embora a diretriz de 24 horas se aplique independentemente
• Descartar se a solução ficar turva, descolorada ou com partículas em suspensão

Reconstituição

Adicionar o diluente escolhido lentamente ao frasco liofilizado, dirigindo o líquido ao longo da parede interior em vez de diretamente sobre o pó de peptídeo. Agitar suavemente em movimentos circulares; não agitar vigorosamente. Aguardar vários minutos para a dissolução completa. A janela de estabilidade de 24 horas começa no momento da reconstituição. Consulte o Guia de Reconstituição para instruções passo a passo.

Perguntas Frequentes

Qual é a diferença entre Thymosin Alpha-1 e TB-500? Thymosin Alpha-1 (Tα1) e TB-500 derivam ambos da família de proteínas timosinas, mas desempenham funções biológicas distintas. Thymosin Alpha-1 é derivado da protimosina alfa e é principalmente investigado pela sua imunomodulação, diferenciação de linfócitos T e aplicações antivirais. TB-500 corresponde ao domínio de ligação à actina da Thymosin Beta-4 e é investigado principalmente para a reparação tecidular, cicatrização de feridas e angiogénese. Os dois peptídeos atuam através de recetores e vias de sinalização diferentes.

Por que razão o Thymosin Alpha-1 é administrado duas vezes por semana em vez de diariamente? O esquema bisemanal tem origem nos ensaios de investigação clínica conduzidos para o tratamento da hepatite B e C, onde 1,6 mg subcutâneo duas vezes por semana era o protocolo utilizado. Os dados farmacocinéticos indicam que, embora a semi-vida plasmática seja de aproximadamente 2 horas, a estimulação imunológica a jusante persiste para além da eliminação do peptídeo. Relatos anedóticos de investigação indicam que a administração bisemanal mantém uma atividade consistente dos linfócitos T sem taquifilaxia observável ao longo da duração do ciclo.

Qual é o estatuto regulatório do Thymosin Alpha-1? Thymosin Alpha-1, comercializado sob a marca Zadaxin (SciClone Pharmaceuticals), recebeu aprovação regulatória em aproximadamente 35 países para o tratamento da hepatite B e C crónicas e como adjuvante imunológico. Não está aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos e é classificado como químico de investigação nos EUA. O estatuto regulatório varia por país; os indivíduos devem verificar a legislação local antes de adquirir ou utilizar.

O Thymosin Alpha-1 pode ser combinado com outros peptídeos focados na imunidade? Relatos anedóticos de investigação descrevem a utilização de Thymosin Alpha-1 em conjunto com outros compostos imunomoduladores. É por vezes discutido em combinação com BPC-157, que tem propriedades anti-inflamatórias reportadas, ou com peptídeos investigados pelos seus efeitos na imunidade inata. Nenhum ensaio clínico controlado avaliou estas combinações em seres humanos. Cada composto é tipicamente utilizado na sua dose individualmente reportada quando combinado, e as interações entre eles não foram sistematicamente caracterizadas.

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Objetivos: Suporte Imunológico

Classe: Peptídeos Timosínicos Comparações: Thymosin Alpha-1 vs LL-37

Ver também: TB-500 (um membro diferente da família timosínica, investigado para reparação tecidular e não para imunomodulação)

Referências e Leitura Adicional

• Garaci E. (2007). Thymosin alpha1: a historical overview. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112, 14–20. PubMed →
• Goldstein AL, Garaci E (Eds.). (2007). Combination Therapies Including Thymosin Alpha 1 for the Treatment of Cancer and Other Diseases. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112. PubMed →
• Andreone P, et al. (1996). Thymosin-alpha1 combined with lamivudine for hepatitis B patients with decompensated cirrhosis: a randomized controlled pilot trial. Journal of Hepatology. PubMed →
• Gao Y, et al. (2022). Thymosin Alpha-1 as an immunomodulatory agent in COVID-19: a clinical review. Frontiers in Immunology, 13. PubMed →
• Pei F, et al. (2020). Thymosin alpha 1 in treatment of patients with COVID-19 and immunodeficiency. Journal of Infection, 81(6), 975–978. PubMed →
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