SS-31 (Elamipretide), Справочник по исследованиям

SS-31, также известный как Elamipretide или под химическим названием D-Arg-dimethylTyr-Lys-Phe-NH₂, является синтетическим ароматически-катионным тетрапептидом, разработанным для избирательного накопления во внутренней мембране митохондрий. Он относится к семейству митохондриально-направленных пептидов Szeto–Schiller (SS), разработанных Hazel Szeto и Peter Schiller. SS-31 является наиболее исследованным представителем этого семейства и прошёл клинические испытания при сердечно-сосудистых и почечных заболеваниях.

Краткий справочник

Обзор

SS-31 был разработан на основе конкретного фармакологического наблюдения: чередующиеся катионные и ароматические остатки в его последовательности обеспечивают высокое сродство к cardiolipin, фосфолипиду, обнаруженному почти исключительно во внутренней мембране митохондрий (IMM). Cardiolipin играет критическую структурную роль в организации комплексов цепи переноса электронов и в поддержании целостности мембраны.

Исследования изучали SS-31 в контексте потенциальной роли в:

• Защите cardiolipin: Предотвращение перекисного окисления cardiolipin активными формами кислорода (АФК), что предположительно является основным фактором митохондриальной дисфункции при старении и заболеваниях
• Митохондриальной биоэнергетике: Восстановление продукции АТФ в клетках с нарушенной функцией дыхательной цепи, изучалось на моделях ишемии-реперфузионного повреждения, сердечной недостаточности и старения
• Функции сердца: Данные клинических испытаний сообщали об улучшении сердечной энергетики у пациентов с сердечной недостаточностью с сохранённой фракцией выброса (HFpEF), состоянием с ограниченными возможностями лечения
• Защите почек: Исследования на моделях острого повреждения почек сообщали о снижении маркеров клеточного повреждения после введения SS-31
• Нейропротекции: Исследования на животных изучали SS-31 в контексте потенциальной защиты митохондрий нейронов на моделях нейродегенерации

SS-31 не одобрен в качестве фармацевтического препарата ни в одной крупной юрисдикции, хотя завершил клинические испытания фазы 2 (исследование MMAD при HFpEF). В большинстве контекстов он классифицируется как исследовательское соединение.

Сообщаемые протоколы

Следующая информация представляет собой обычно сообщаемые исследовательские диапазоны, основанные на анекдотических данных и данных клинических испытаний. Это не является медицинскими рекомендациями.

Подкожный протокол

Подкожная инъекция является наиболее часто сообщаемым путём введения в исследовательских отчётах. В клинических испытаниях использовалась внутривенная инфузия; в анекдотических исследованиях преимущественно описывается подкожное введение.

Сообщаемые дозы в анекдотических исследовательских контекстах варьируются от 1 мг до 10 мг в сутки:

• Низкий диапазон: 1–2 мг в сутки, одна подкожная инъекция в сутки
• Средний диапазон: 5 мг в сутки
• Продолжительность: Обычно сообщаемые исследовательские периоды составляют 4–12 недель

Контекст клинических испытаний: В исследовании MMAD (2020) использовалась внутривенная инфузия elamipretide 40 мг/сут в течение 5 дней у пациентов с сердечной недостаточностью. Анекдотические подкожные исследовательские дозы существенно ниже и не могут напрямую сравниваться с протоколами клинических испытаний.

Сообщаемые эффекты

Следующие эффекты были зарегистрированы в клинических исследованиях и анекдотических отчётах. Этот список отражает исследовательский ландшафт, а не подтверждённые клинические результаты.

Функция митохондрий и биоэнергетика

Опубликованные данные клинических испытаний исследования MMAD сообщали о статистически значимых улучшениях соотношения фосфокреатин/АТФ в миокарде, показателя сердечной энергетики, у пациентов с сердечной недостаточностью с сохранённой фракцией выброса (HFpEF) после введения elamipretide. Это представляет одну из наиболее клинически конкретных находок в исследованиях SS-31.

Кардиопротекция

На животных моделях ишемии-реперфузионного повреждения сообщалось об уменьшении размера инфаркта и улучшении функции сердца после введения SS-31. Предполагаемый механизм включает предотвращение окисления cardiolipin, которое, по данным исследований, является критическим этапом в индуцированной ишемией гибели клеток.

Защита почек

Исследования на моделях контраст-индуцированной нефропатии и острого повреждения почек сообщали о снижении маркеров повреждения тубулярных клеток после предварительного введения SS-31. Эта область привлекла интерес фармацевтических разработчиков.

Нейропротекция

Исследования на животных изучали SS-31 в контексте потенциальной защиты митохондрий нейронных клеток, включая модели болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона; в ряде исследований сообщалось о снижении маркеров окислительного стресса и улучшении поведенческих показателей.

Физические упражнения и спортивная результативность

Исследования на животных сообщали об улучшении физической выносливости и функции митохондрий у пожилых грызунов после введения SS-31. Анекдотические отчёты о применении у людей описывают улучшение уровня энергии и восстановления после физических нагрузок.

Сообщаемые побочные эффекты

Сообщаемые побочные эффекты в исследованиях и анекдотических источниках включают следующее. Этот список не является исчерпывающим профилем безопасности.

SS-31 вводился пациентам в клинических испытаниях с в целом благоприятным сообщаемым профилем переносимости при изученных дозах. Однако дозы в клинических испытаниях вводились внутривенно в медицинских условиях. Подкожные исследовательские дозы имеют ограниченную формальную базу данных безопасности. Соединение не было всесторонне оценено в контекстах исследовательских соединений за пределами клинических испытаний.

Хранение и обращение

Лиофилизированный порошок (невосстановленный)

• Комнатная температура: По имеющимся данным, стабилен до 3 месяцев при защите от света и влаги
• Холодильник (2–8°C): Предпочтительно для длительного хранения; беречь от света
• Морозильник: Допустимо для долгосрочного хранения; избегать повторных циклов заморозки-оттаивания
• Чувствительность к свету: Хранить в непрозрачном или янтарном флаконе; ароматические остатки могут быть чувствительны к свету

Восстановленный раствор

• Холодильник (2–8°C): Использовать в течение 4–6 недель после восстановления
• Не замораживать восстановленный раствор
• Бактериостатическая вода или стерильный физиологический раствор, оба сообщаются как растворители
• Утилизировать, если раствор становится мутным, обесцвеченным или содержит взвешенные частицы

Восстановление

Добавляйте выбранный растворитель медленно вдоль внутренней стенки флакона. Осторожно покачивайте, не встряхивайте. См. Руководство по восстановлению для пошаговых инструкций.

Часто задаваемые вопросы

Что такое cardiolipin и почему он важен? Cardiolipin, это фосфолипид, обнаруженный почти исключительно во внутренней мембране митохондрий. Он выполняет структурную роль в организации комплексов цепи переноса электронов и необходим для эффективного производства АТФ. Когда cardiolipin окисляется активными формами кислорода — как это происходит при ишемии и в процессе старения, функция митохондрий ухудшается. Высокое сродство SS-31 к cardiolipin лежит в основе его предполагаемого кардиопротекторного механизма.

Проводились ли испытания SS-31 на людях? Да. SS-31 (как elamipretide) изучался в нескольких клинических испытаниях фазы 1 и фазы 2, включая исследование MMAD при сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса (HFpEF), испытания при синдроме Барта (нарушении биосинтеза cardiolipin) и испытания при первичной митохондриальной миопатии. В этих испытаниях в целом сообщалось о приемлемом профиле переносимости и некоторых свидетельствах взаимодействия с мишенью.

Чем SS-31 отличается от MOTS-c или Epitalon? SS-31 воздействует непосредственно на внутреннюю мембрану митохондрий посредством сродства к cardiolipin и действует как антиоксидант в месте выработки митохондриального АФК. MOTS-c — это кодируемый митохондриями сигнальный пептид, который системно регулирует метаболические пути через AMPK. Epitalon воздействует на эпифиз и теломеразу. Три соединения представляют различные механизмы в широкой категории исследовательских соединений, связанных с долголетием.

Является ли SS-31 тем же, что и MTP-131? Да. MTP-131, это название клинической разработки elamipretide (SS-31), используемое компанией Stealth BioTherapeutics. Все три названия, SS-31, elamipretide и MTP-131, относятся к одному и тому же соединению.

Связанные страницы

Цели: Долголетие · Нейропротекция

Класс: Митохондриальные пептиды

Ссылки и дополнительная литература

• Szeto HH. (2014). First-in-class cardiolipin-protective compound as a therapeutic agent to restore mitochondrial bioenergetics. British Journal of Pharmacology, 171(8), 2029–2050. PubMed →
• Birk AV, et al. (2013). The mitochondrial-targeted compound SS-31 re-energizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipin. Journal of the American Society of Nephrology, 24(8), 1250–1261. PubMed →
• Daubert MA, et al. (2017). Novel mitochondria-targeting peptide in heart failure treatment: a randomized, placebo-controlled trial of elamipretide. Circulation: Heart Failure, 10(12). PubMed →