Liraglutide (Victoza / Saxenda), справочник по исследованиям

Liraglutide — агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), разработанный компанией Novo Nordisk. Это аналог эндогенного человеческого GLP-1 с 97% гомологией, единственной заменой аминокислоты и цепью жирной кислоты C-16, присоединённой через глутаминовую кислоту в качестве линкера. Модификация жирной кислотой обеспечивает связывание с альбумином в кровотоке, что увеличивает период полувыведения из плазмы приблизительно до 13 часов и позволяет применять препарат один раз в сутки подкожно.

Liraglutide получил одобрение FDA как Victoza для управления гликемией при сахарном диабете 2 типа в 2010 году и как Saxenda для длительного управления весом у взрослых с ожирением или избыточной массой тела при наличии связанных с весом сопутствующих заболеваний — в 2014 году. Оба одобрения основаны на масштабных программах рандомизированных контролируемых испытаний.

Краткая справка

Обзор

Liraglutide действует, имитируя эндогенный GLP-1 — гормон, секретируемый кишечными L-клетками в ответ на поступление питательных веществ. Рецепторы GLP-1 экспрессируются во многих тканях, участвующих в метаболической регуляции, включая бета-клетки поджелудочной железы, гипоталамус, ствол мозга, желудок и сердечно-сосудистую ткань.

Исследования изучали liraglutide в рамках нескольких взаимосвязанных механизмов и клинических направлений:

• Глюкозозависимая секреция инсулина: Liraglutide стимулирует высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы глюкозозависимым образом, то есть секреция инсулина усиливается только при повышенном уровне глюкозы в крови. Этот механизм снижает риск гипогликемии по сравнению с секретагогами инсулина, действующими независимо от уровня глюкозы.
• Подавление глюкагона: Liraglutide подавляет неадекватную секрецию глюкагона из альфа-клеток поджелудочной железы, особенно в постпрандиальном состоянии, уменьшая выработку глюкозы печенью.
• Замедление опорожнения желудка: Активация рецепторов GLP-1 замедляет моторику желудка, снижая скорость перехода питательных веществ из желудка в тонкий кишечник. Это способствует постпрандиальному контролю глюкозы и пролонгированным сигналам насыщения.
• Сигналинг аппетита в гипоталамусе: Liraglutide преодолевает гематоэнцефалический барьер и действует на рецепторы GLP-1 в гипоталамусе и стволе мозга, подавляя аппетит и усиливая ощущение насыщения. Этот центральный механизм считается основным фактором снижения веса, наблюдаемого в испытаниях Saxenda.
• Сердечно-сосудистые эффекты: Исследование LEADER изучало liraglutide у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском и сахарным диабетом 2 типа и сообщило о значимом снижении частоты серьёзных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) по сравнению с плацебо при медиане наблюдения 3,8 года.

Liraglutide является одобренным фармацевтическим препаратом в большинстве крупных юрисдикций и не классифицируется как исключительно исследовательский пептид. Он включён в этот справочник в связи с применением в протоколах исследований метаболического здоровья и частыми сравнениями с более новыми соединениями класса GLP-1.

Часто упоминаемые протоколы

Приведённые ниже сведения представляют собой обычно сообщаемые схемы дозирования, взятые из протоколов клинических испытаний и анекдотических отчётов. Они не являются медицинскими рекомендациями, и индивидуальные решения о применении должны приниматься под квалифицированным клиническим наблюдением.

Протокол Victoza (контекст сахарного диабета 2 типа)

Клинические испытания и информация о назначении описывают пошаговую титрацию для минимизации желудочно-кишечных побочных эффектов. Обычно сообщаемые дозы варьируются от 0,6 мг в сутки в течение первой недели до поддерживающего диапазона 1,2–1,8 мг в сутки.

• Неделя 1: 0,6 мг в сутки (титрационная доза, не считается терапевтически оптимальной)
• Со 2-й недели: 1,2 мг в сутки для большинства участников испытаний
• Необязательное увеличение: 1,8 мг в сутки при необходимости дополнительного гликемического контроля
• Время введения: Один раз в сутки в любое постоянное время; совпадение с приёмом пищи не требуется
• Места инъекций: Живот, бедро или плечо; места чередовать для предотвращения локальных изменений тканей

Протокол Saxenda (контекст управления весом)

Схема титрации Saxenda рассчитана на пять недель, чтобы обеспечить адаптацию желудочно-кишечного тракта до достижения целевой поддерживающей дозы 3,0 мг в сутки.

• Неделя 1: 0,6 мг в сутки
• Неделя 2: 1,2 мг в сутки
• Неделя 3: 1,8 мг в сутки
• Неделя 4: 2,4 мг в сутки
• С 5-й недели: 3,0 мг в сутки (целевая поддерживающая доза)

В протоколах клинических испытаний отмечается: если пациент не переносит очередной шаг увеличения дозы, часто упоминаемым подходом является продление предыдущей дозы ещё на одну неделю перед повторной попыткой повышения.

Сообщаемые эффекты

Следующие эффекты сообщались в литературе клинических испытаний и анекдотических отчётах. Там, где это применимо, приводятся ссылки на конкретные испытания.

Снижение веса

Испытание SCALE Obesity and Prediabetes (New England Journal of Medicine, 2015) изучало 56-недельное лечение liraglutide в дозе 3,0 мг у лиц с ИМТ 30 и выше или ИМТ 27 с наличием связанного с весом сопутствующего заболевания. Анекдотические отчёты предполагают, что снижение веса в диапазоне 5–10% от массы тела при многомесячном применении наблюдается достаточно часто, что соответствует опубликованным данным испытаний. В испытании SCALE среднее снижение веса составило около 8% от исходного в группе liraglutide против примерно 2,6% в группе плацебо.

Снижение HbA1c

Клинические испытания по показанию сахарного диабета 2 типа (программа испытаний LEAD) сообщали о снижении HbA1c приблизительно на 0,8–1,5 процентных пункта в зависимости от базовой терапии и исходного уровня HbA1c. Исследования изучали liraglutide как в монотерапии, так и в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины и другими препаратами.

Подавление аппетита

Анекдотические отчёты последовательно описывают снижение аппетита, уменьшение тяги к еде и улучшение способности распознавать сигналы насыщения и останавливаться вовремя в числе первых сообщаемых эффектов, нередко отмечаемых уже в первые одну-две недели. Это согласуется с механизмом сигналинга рецепторов GLP-1 в гипоталамусе, выявленным в доклинических исследованиях.

Замедленное опорожнение желудка

Замедление моторики желудка является фармакологическим эффектом liraglutide при терапевтических дозах. Это способствует сглаживанию постпрандиальной гликемии и пролонгированному насыщению, но также лежит в основе тошноты, сообщаемой в ходе повышения дозы у части пользователей.

Маркеры сердечно-сосудистого риска

Исследование LEADER (New England Journal of Medicine, 2016) изучало liraglutide у взрослых с сахарным диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском на протяжении медианы 3,8 года. Испытание сообщило о статистически значимом снижении первичной составной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт): 13,0% в группе liraglutide против 14,9% в группе плацебо. Сердечно-сосудистая смертность была снижена в отдельности. Эти результаты повлияли на клинические рекомендации по выбору агонистов рецепторов GLP-1 у пациентов с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Снижение глюкозы натощак

Исследования сообщали о снижении глюкозы плазмы натощак в первые недели применения при дозах 1,2 мг и 1,8 мг в популяциях испытаний по диабету.

Сообщаемые побочные эффекты

Сообщаемые побочные эффекты в исследованиях и анекдотических отчётах включают следующее. Этот список не является исчерпывающим профилем безопасности и не должен интерпретироваться как предсказание индивидуальных результатов. Ниже приведено предупреждение о чёрном ящике в инструкции по применению препарата в США, касающееся С-клеточных опухолей щитовидной железы.

Желудочно-кишечные побочные эффекты (тошнота, рвота, диарея) являются наиболее часто сообщаемыми причинами снижения дозы или прекращения терапии в испытательных популяциях. Медленная титрация является основной описываемой стратегией снижения этих эффектов. Большинство желудочно-кишечных эффектов, сообщённых в данных испытаний, были лёгкой или умеренной степени тяжести.

Хранение и обращение

Нераспечатанная шприц-ручка (до первого применения)

• Холодильник (2–8°C): Необходимые условия хранения для неиспользованных ручек; защищать от замерзания
• Не замораживать: Заморозка разрушает состав; не использовать ручку, которая была заморожена
• Защита от света: Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света
• Срок годности: Использовать до истечения срока годности, указанного на ручке

Шприц-ручка в использовании (после первой инъекции)

• Комнатная температура (до 30°C) или холодильник (2–8°C): Оба варианта допустимы после первого использования ручки
• Утилизировать через 30 дней после первого использования, независимо от оставшегося объёма
• Не хранить с прикреплённой иглой: После каждой инъекции снимать иглу и утилизировать для предотвращения загрязнения и попадания воздуха

Общие рекомендации по обращению

• Перед каждой инъекцией осматривать раствор: он должен быть прозрачным и бесцветным. Не использовать при видимых взвешенных частицах или обесцвечивании раствора
• Шприц-ручки с liraglutide предварительно заполнены и не требуют разведения
• Использованные ручки и иглы следует утилизировать в подходящем контейнере для острых предметов

Часто задаваемые вопросы

В чём разница между Victoza и Saxenda? Victoza и Saxenda — оба торговых названия liraglutide, однако они одобрены для разных показаний и имеют разные предельные дозы. Victoza одобрен для управления гликемией при сахарном диабете 2 типа: обычно сообщаемая максимальная суточная доза составляет 1,8 мг. Saxenda одобрен для длительного управления весом у лиц с ожирением или избыточной массой тела при наличии связанных с весом сопутствующих заболеваний: целевая поддерживающая доза 3,0 мг в сутки достигается путём пошаговой титрации в течение пяти недель. Молекула идентична, различаются одобренные показания, схемы титрации и диапазоны доз.

Как обычно справляются с тошнотой в ходе титрации liraglutide? Тошнота является наиболее часто сообщаемым побочным эффектом при применении liraglutide, особенно в первые недели титрации. Часто упоминаемый протокол предусматривает медленное пошаговое повышение дозы, начиная с 0,6 мг в сутки в течение первой недели. Дробное питание небольшими порциями, отказ от жирной и богатой сахаром пищи, введение инъекции вечером — стратегии, часто упоминаемые в анекдотических отчётах для снижения тяжести тошноты. В большинстве анекдотических отчётов тошнота описывается как преходящая и убывающая через 2–4 недели при стабильной дозе.

Через какое время обычно наблюдаются эффекты от liraglutide? Анекдотические отчёты и данные клинических испытаний свидетельствуют о том, что подавление аппетита нередко замечается уже в первые 1–2 недели применения, даже при начальной титрационной дозе 0,6 мг. Значимое снижение веса в данных клинических испытаний, как правило, наблюдалось на протяжении нескольких месяцев непрерывного применения. Снижение HbA1c в испытаниях по диабету измерялось в периодах 26 и 52 недель. Влияние на уровень глюкозы натощак может проявиться раньше, в первые несколько недель. Индивидуальная реакция значительно варьируется.

Можно ли получить liraglutide в виде компаундированного препарата? Компаундированный liraglutide был доступен через аптеки в ряде юрисдикций, особенно в периоды дефицита фирменных шприц-ручек. Регуляторный статус компаундированных агонистов GLP-1 варьируется в зависимости от страны и неоднократно менялся: такие регуляторы, как FDA США, периодически обновляют руководящие указания в отношении допустимых компаундированных версий. В исследованиях компаундированных составов, как правило, отмечается, что их биоэквивалентность фирменным препаратам не установлена в ходе независимых испытаний.

Связанные страницы

Цели: Снижение жира и рекомпозиция · Метаболическое здоровье и сахар крови · Управление аппетитом и весом

Класс: Агонисты GLP-1

Сравнения: Tirzepatide vs Semaglutide · Semaglutide vs Liraglutide · Tirzepatide vs Liraglutide

Ссылки и дополнительная литература

• Marso SP, et al. (2016). Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes (LEADER Trial). New England Journal of Medicine, 375(4), 311–322. PubMed →
• Pi-Sunyer X, et al. (2015). A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management (SCALE Obesity and Prediabetes). New England Journal of Medicine, 373(1), 11–22. PubMed →
• Garber A, et al. (2009). Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. The Lancet, 373(9662), 473–481. PubMed →
• Buse JB, et al. (2009). Use of twice-daily exenatide in Basal insulin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial. Annals of Internal Medicine, 150(7), 467–476. (Сравнительный контекст агонистов GLP-1.) PubMed →
• Novo Nordisk. Saxenda (liraglutide) US Prescribing Information. Accessed via FDA label repository. FDA →