Liraglutide (Victoza / Saxenda), Referência de Investigação

Liraglutide é um agonista do recetor do peptídeo-1 semelhante ao glucagão (GLP-1) desenvolvido pela Novo Nordisk. Trata-se de um análogo 97% homólogo do GLP-1 humano endógeno, com uma substituição de um único aminoácido e uma cadeia de ácido gordo C-16 ligada através de um conector de ácido glutâmico. Esta modificação com ácido gordo permite a ligação à albumina em circulação, prolongando a semi-vida plasmática para aproximadamente 13 horas e possibilitando a administração subcutânea uma vez por dia.

Liraglutide recebeu aprovação da FDA como Victoza para a gestão glicémica na diabetes tipo 2 em 2010 e como Saxenda para a gestão crónica do peso em adultos com obesidade ou excesso de peso associado a comorbilidade em 2014. Ambas as aprovações assentam em extensos programas de ensaios controlados aleatorizados.

Referência Rápida

Visão Geral

Liraglutide atua mimetizando o GLP-1 endógeno, uma hormona secretada pelas células L intestinais em resposta à ingestão de nutrientes. Os recetores de GLP-1 estão expressos em múltiplos tecidos relevantes para a regulação metabólica, incluindo as células beta pancreáticas, o hipotálamo, o tronco cerebral, o estômago e o tecido cardiovascular.

A investigação tem explorado liraglutide ao longo de vários mecanismos interligados e áreas clínicas:

• Secreção de insulina dependente da glicose: Liraglutide estimula a libertação de insulina pelas células beta pancreáticas de forma dependente da glicose, o que significa que a secreção de insulina é amplificada apenas quando a glicemia está elevada. Este mecanismo reduz o risco de hipoglicemia em comparação com secretagogos de insulina que atuam independentemente dos níveis de glicose ambiente.
• Supressão do glucagão: Liraglutide suprime a secreção inapropriada de glucagão pelas células alfa pancreáticas, em particular no estado pós-prandial, reduzindo a produção hepática de glicose.
• Atraso no esvaziamento gástrico: A ativação do recetor GLP-1 abranda a motilidade gástrica, reduzindo a velocidade com que os nutrientes passam do estômago para o intestino delgado. Isto contribui para o controlo da glicemia pós-prandial e para a sinalização prolongada de saciedade.
• Sinalização hipotalâmica do apetite: Liraglutide atravessa a barreira hematoencefálica e atua nos recetores GLP-1 no hipotálamo e no tronco cerebral, suprimindo o apetite e aumentando a saciedade. Este mecanismo central é considerado o principal fator da redução de peso observada nos ensaios com Saxenda.
• Efeitos cardiovasculares: O ensaio LEADER investigou liraglutide em doentes com diabetes tipo 2 e elevado risco cardiovascular, reportando uma redução significativa nos eventos cardiovasculares adversos major (MACE) em comparação com placebo ao longo de um seguimento mediano de 3,8 anos.

Liraglutide é um medicamento aprovado na maioria das principais jurisdições e não é classificado como um peptídeo exclusivamente de investigação. Está incluído aqui como referência de investigação, dado o seu uso em protocolos de investigação em saúde metabólica e a frequente comparação com compostos mais recentes da classe GLP-1.

Protocolos Habitualmente Reportados

As informações que se seguem representam estruturas posológicas habitualmente reportadas, extraídas de protocolos de ensaios clínicos e relatos anedóticos. Não constituem recomendações médicas, e as decisões individuais de utilização devem envolver supervisão clínica qualificada.

Protocolo Victoza (Contexto de Diabetes Tipo 2)

Os ensaios de investigação e a informação de prescrição descrevem uma titulação gradual para minimizar os efeitos secundários gastrointestinais. As doses habitualmente reportadas situam-se entre 0,6 mg por dia durante a primeira semana e uma gama de manutenção de 1,2 mg a 1,8 mg por dia.

• Semana 1: 0,6 mg por dia (dose de titulação, não considerada terapeuticamente ótima neste nível)
• Semana 2 em diante: 1,2 mg por dia na maioria dos participantes dos ensaios
• Escalada opcional: 1,8 mg por dia caso seja necessário controlo glicémico adicional
• Horário de injeção: Uma vez por dia, a um horário consistente; não é necessário coincidir com as refeições
• Locais de injeção: Abdómen, coxa ou braço superior; rodar os locais para evitar alterações locais do tecido

Protocolo Saxenda (Contexto de Gestão do Peso)

O esquema de titulação da Saxenda estende-se por cinco semanas para permitir a adaptação gastrointestinal antes de atingir a dose de manutenção alvo de 3,0 mg por dia.

• Semana 1: 0,6 mg por dia
• Semana 2: 1,2 mg por dia
• Semana 3: 1,8 mg por dia
• Semana 4: 2,4 mg por dia
• Semana 5 em diante: 3,0 mg por dia (dose de manutenção alvo)

Os protocolos de ensaios clínicos indicam que, se um doente não tolerar uma etapa de escalada posológica, uma semana adicional na dose anterior é habitualmente reportada como abordagem de gestão antes de retomar a escalada.

Efeitos Reportados

Os efeitos que se seguem foram reportados na literatura de ensaios clínicos e em relatos anedóticos. Os resultados de ensaios específicos são referenciados quando aplicável.

Redução de Peso

O ensaio SCALE Obesity and Prediabetes (New England Journal of Medicine, 2015) investigou 56 semanas de tratamento com liraglutide 3,0 mg em indivíduos com IMC igual ou superior a 30, ou IMC de 27 com comorbilidade relacionada com o peso. Relatos anedóticos sugerem melhorias com redução de peso na ordem de 5 a 10% do peso corporal ao longo de vários meses de uso, consistente com os dados publicados dos ensaios. O ensaio SCALE reportou uma perda de peso média de aproximadamente 8% a partir dos valores basais no grupo liraglutide, versus aproximadamente 2,6% no grupo placebo.

Redução de HbA1c

Os ensaios clínicos na indicação de diabetes tipo 2 (programa de ensaios LEAD) reportaram reduções de HbA1c variando entre aproximadamente 0,8 e 1,5 pontos percentuais, consoante a terapêutica de base e a HbA1c inicial. A investigação explorou liraglutide em monoterapia e em combinação com metformina, sulfonilureias e outros agentes.

Supressão do Apetite

Relatos anedóticos descrevem consistentemente uma redução do apetite, menos desejos alimentares e maior capacidade de reconhecer e respeitar os sinais de saciedade como efeitos precoces reportados, frequentemente notados na primeira a segunda semana. Isto alinha-se com o mecanismo de sinalização hipotalâmica do recetor GLP-1 identificado em investigação pré-clínica.

Atraso no Esvaziamento Gástrico

A motilidade gástrica abrandada é um efeito farmacológico de liraglutide nas doses terapêuticas. Contribui para o aplanamento da glicemia pós-prandial e para a saciedade prolongada, mas está também na origem da náusea reportada durante a escalada posológica numa proporção de utilizadores.

Marcadores de Risco Cardiovascular

O ensaio LEADER (New England Journal of Medicine, 2016) investigou liraglutide em adultos com diabetes tipo 2 e elevado risco cardiovascular durante uma mediana de 3,8 anos. O ensaio reportou uma redução estatisticamente significativa no endpoint composto primário de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral não fatal (13,0% liraglutide versus 14,9% placebo). A morte cardiovascular foi especificamente reduzida. Estes resultados informaram as orientações clínicas para a seleção de agonistas do recetor GLP-1 em doentes com doença cardiovascular estabelecida.

Redução da Glicemia em Jejum

A investigação reportou reduções na glicemia plasmática em jejum nas primeiras semanas de uso com as doses de 1,2 mg e 1,8 mg em populações de ensaios de diabetes.

Efeitos Secundários Reportados

Os efeitos secundários reportados em investigação e relatos anedóticos incluem os seguintes. Esta lista não constitui um perfil de segurança abrangente e não deve ser interpretada como preditiva de resultados individuais. O aviso de caixa negra constante na informação de prescrição norte-americana relativo a tumores das células C da tiroide é indicado abaixo.

Os efeitos secundários gastrointestinais (náusea, vómitos, diarreia) são as razões mais frequentemente reportadas para redução de dose ou descontinuação nas populações de ensaios. A titulação lenta é a principal estratégia de mitigação reportada. A maioria dos efeitos gastrointestinais reportados nos dados dos ensaios foi de gravidade ligeira a moderada.

Armazenamento e Manuseamento

Caneta Não Aberta (Antes da Primeira Utilização)

• Frigorífico (2 a 8°C): Armazenamento obrigatório para canetas não utilizadas; proteger de congelação
• Não congelar: A congelação degrada a formulação; não utilizar uma caneta que tenha sido congelada
• Proteção da luz: Guardar na embalagem original para proteger da luz
• Prazo de validade: Utilizar antes da data de validade indicada na caneta

Caneta em Uso (Após a Primeira Injeção)

• Temperatura ambiente (até 30°C) ou frigorífico (2 a 8°C): Ambas as opções são aceitáveis após a primeira utilização da caneta
• Descartar após 30 dias a partir da primeira utilização, independentemente do volume restante
• Não guardar com a agulha colocada: Retirar e descartar a agulha após cada injeção para evitar contaminação e entrada de ar

Notas Gerais de Manuseamento

• Inspecionar a solução antes de cada injeção; deve ser límpida e incolor. Não utilizar se forem visíveis partículas em suspensão ou se a solução estiver descolorada
• As canetas de liraglutide são pré-cheias e não requerem reconstituição
• As canetas e agulhas usadas devem ser eliminadas num recipiente apropriado para objetos cortantes

Perguntas Frequentes

Qual é a diferença entre Victoza e Saxenda? Victoza e Saxenda são ambas marcas comerciais de liraglutide, mas aprovadas para indicações distintas e com doses máximas diferentes. Victoza está aprovada para a gestão glicémica na diabetes tipo 2, com uma dose máxima habitualmente reportada de 1,8 mg por dia. Saxenda está aprovada para a gestão crónica do peso em indivíduos com obesidade ou excesso de peso associado a comorbilidade, com uma dose de manutenção alvo de 3,0 mg por dia, alcançada por titulação gradual ao longo de cinco semanas. A molécula subjacente é idêntica; as indicações aprovadas, os esquemas de titulação e as gamas de doses diferem.

Como se gere habitualmente a náusea durante a titulação com liraglutide? A náusea é o efeito secundário mais frequentemente reportado durante o uso de liraglutide, em particular nas primeiras semanas de titulação. A abordagem padrão descrita nos protocolos de investigação é a escalada posológica gradual por etapas, começando com 0,6 mg por dia durante uma semana antes de aumentar. Comer refeições mais pequenas, evitar alimentos ricos em gordura ou açúcar e administrar a injeção ao fim do dia são estratégias habitualmente reportadas em relatos anedóticos para reduzir a intensidade da náusea. A maioria dos relatos anedóticos descreve a náusea como transitória, diminuindo após 2 a 4 semanas com dose estável.

Quanto tempo demora a observar efeitos com liraglutide? Relatos anedóticos e dados de ensaios clínicos sugerem que a supressão do apetite é frequentemente notada na primeira a segunda semana de utilização, mesmo com a dose inicial de titulação de 0,6 mg. A redução de peso significativa nos dados de ensaios clínicos foi tipicamente observada ao longo de vários meses de uso contínuo. As reduções de HbA1c nos ensaios focados na diabetes foram medidas em períodos de 26 e 52 semanas. Os efeitos na glicose em jejum podem surgir mais cedo, nas primeiras semanas. As respostas individuais variam consideravelmente.

O liraglutide pode ser obtido como preparação magistral? O liraglutide manipulado tem estado disponível em farmácias de manipulação em algumas jurisdições, em particular durante períodos em que o abastecimento de canetas de marca estava limitado. O estatuto regulatório dos agonistas GLP-1 manipulados varia por país e tem estado sujeito a alterações, com organismos como a FDA norte-americana a atualizar periodicamente as orientações sobre quais as versões manipuladas são permitidas. A investigação sobre formulações manipuladas nota habitualmente que a bioequivalência em relação às preparações de marca não está estabelecida por ensaios independentes.

Páginas Relacionadas

Objetivos: Perda de Gordura e Recomposição · Saúde Metabólica e Glicemia · Apetite e Gestão do Peso

Classe: Agonistas GLP-1

Comparações: Tirzepatide vs Semaglutide · Semaglutide vs Liraglutide · Tirzepatide vs Liraglutide

Referências e Leitura Adicional

• Marso SP, et al. (2016). Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes (LEADER Trial). New England Journal of Medicine, 375(4), 311–322. PubMed →
• Pi-Sunyer X, et al. (2015). A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management (SCALE Obesity and Prediabetes). New England Journal of Medicine, 373(1), 11–22. PubMed →
• Garber A, et al. (2009). Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. The Lancet, 373(9662), 473–481. PubMed →
• Buse JB, et al. (2009). Use of twice-daily exenatide in Basal insulin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial. Annals of Internal Medicine, 150(7), 467–476. (Contexto comparativo de agonistas GLP-1.) PubMed →
• Novo Nordisk. Saxenda (liraglutide) US Prescribing Information. Acedido via repositório de fichas técnicas da FDA. FDA →