Leuprolide (Leuprorelin / Lupron): справочник по исследованиям

Leuprolide (также известный как leuprorelin; реализуется под торговым названием Lupron компанией AbbVie и под другими торговыми наименованиями) является синтетическим агонистом GnRH (гонадотропин-рилизинг-гормона), одобренным FDA по нескольким клиническим показаниям. Он представляет собой нонапептид с заменой D-лейцина в положении 6 и модификацией этиламида на С-конце, что обеспечивает более высокое сродство к рецепторам и устойчивость к ферментативной деградации по сравнению с нативным GnRH.

Leuprolide был впервые одобрен FDA в 1985 году и по сей день остаётся одним из наиболее широко применяемых агонистов GnRH в клинической медицине. Его клинические применения охватывают онкологию, гинекологию и детскую эндокринологию. В сообществе исследователей пептидов он используется реже, чем Gonadorelin или Triptorelin, поскольку его основной клинический профиль является подавляющим; лишь в ограниченном числе исследований описывается краткосрочное пульсирующее применение для стимуляции ГГГТ.

Краткий справочник

Обзор

Leuprolide действует посредством того же фармакологического парадокса, который лежит в основе действия всех мощных агонистов GnRH: первоначальная агонистическая стимуляция GnRH-рецепторов передней доли гипофиза повышает выработку ЛГ и ФСГ, однако устойчивая стимуляция вызывает даунрегуляцию и десенситизацию рецепторов, что в итоге подавляет секрецию ЛГ и ФСГ и соответственно снижает уровни тестостерона и эстрогена до значений, близких к кастрационным.

Этот механизм лежит в основе основных клинических показаний к применению leuprolide:

• Рак предстательной железы: Андрогендеприватная терапия (ADT) с применением leuprolide является основой лечения местно-распространённого и метастатического андрогеночувствительного рака предстательной железы. Подавление тестостерона снижает андрогенную стимуляцию клеток рака предстательной железы. Депо-формы обеспечивают подавление на протяжении нескольких месяцев после единственной инъекции.
• Эндометриоз: Эстрогенная депривация уменьшает рост очагов эндометриоза и связанный с ними болевой синдром. В исследованиях сообщалось об улучшении показателей тазовой боли, дисменореи и диспареунии на фоне применения leuprolide в данном контексте.
• Миома матки: Leuprolide изучался для предоперационного уменьшения размеров миоматозных узлов перед миомэктомией или гистерэктомией; подавление эстрогена способствует регрессии миомы.
• Центральное преждевременное половое созревание: Leuprolide применяется для остановки преждевременного полового созревания путём подавления гонадотропной стимуляции, обусловливающей раннее пубертатное развитие у детей с центральным преждевременным половым созреванием. После отмены лечения половое созревание возобновляется.
• Рак молочной железы: В качестве дополнительного средства у женщин в пременопаузе с гормонорецептор-положительным раком молочной железы leuprolide обеспечивает медикаментозную овариэктомию (подавление эстрогена) в рамках комплексной гормональной терапии.

Leuprolide также изучался в контексте лечения бесплодия (протоколы контролируемой стимуляции яичников с использованием даунрегуляции агонистами GnRH) и в краткосрочных исследованиях по восстановлению ГГГТ, хотя последнее направление представляет меньшинство исследовательских описаний в сообществе.

Механизм действия

Leuprolide связывается с GnRH-рецепторами гонадотрофных клеток гипофиза с более высоким сродством, чем нативный GnRH, что обусловлено модификациями D-Leu6 и этиламида, снижающими ферментативное расщепление и увеличивающими время занятости рецептора.

Фаза 1, начальная стимуляция (приблизительно дни 1–10): После первой инъекции продолжающаяся стимуляция GnRH-рецепторов вызывает транзиторное повышение секреции ЛГ и ФСГ, а следовательно, повышение тестостерона у мужчин или эстрогена у женщин. Это и есть «вспышка» тестостерона/эстрогена, которая возникает в начале терапии leuprolide.

Фаза 2, даунрегуляция рецепторов и подавление (приблизительно с 2–4 недели при непрерывном применении): Устойчивая стимуляция GnRH-рецепторов вызывает их интернализацию и даунрегуляцию, постепенно подавляя выработку ЛГ и ФСГ. Уровень тестостерона у мужчин, как правило, снижается ниже 50 нг/дл (кастрационный уровень) в течение 2–4 недель и поддерживается на этом уровне на протяжении всей непрерывной терапии.

Принципиальное отличие от Gonadorelin: Пульсирующее применение Gonadorelin с частотой два или три раза в неделю использует окно реактивации GnRH-рецепторов между импульсами, сохраняя стимулирующую секрецию ЛГ и ФСГ. Более длительный период полувыведения leuprolide, его депо-формы и ежедневное введение специально направлены на то, чтобы предотвратить эту реактивацию, достигая и поддерживая подавление.

Одобренные клинические протоколы (справочная информация)

Приведённые данные отражают установленные клинические режимы дозирования, описанные в утверждённых инструкциях по применению и научной литературе. Это не протоколы для исследовательского сообщества.

Рак предстательной железы (ADT)

• Депо ежемесячно (7,5 мг): Одна внутримышечная или подкожная инъекция каждые 28 дней
• Депо на 3 месяца (22,5 мг): Одна инъекция каждые 12 недель
• Депо на 4 месяца (30 мг): Одна инъекция каждые 16 недель
• Депо на 6 месяцев (45 мг): Одна инъекция каждые 24 недели

Эндометриоз и миома матки

• Депо ежемесячно (3,75 мг): Одна внутримышечная инъекция каждые 28 дней, как правило в течение 3–6 месяцев; для снижения потери костной плотности широко описывается возвратная терапия низкими дозами эстрогена
• Депо на 3 месяца (11,25 мг): Одна инъекция каждые 3 месяца

Короткодействующая форма (ежедневное подкожное введение)

• 1 мг в сутки: Одна подкожная инъекция в сутки; короткодействующая форма применяется преимущественно в протоколах даунрегуляции при ЭКО или в случаях, когда клинически предпочтительна гибкость в отношении начала и продолжительности действия

Центральное преждевременное половое созревание

• Депо ежемесячно: Дозы подбираются с учётом массы тела; как правило, в диапазоне от 7,5 мг до 15 мг в месяц у детей с центральным преждевременным половым созреванием

Контекст исследовательского сообщества

В сообществе исследователей пептидов leuprolide считается менее универсальным, чем Gonadorelin или Triptorelin, применительно к неонкологическим исследовательским контекстам:

• Gonadorelin используется в протоколах TRT для сохранения пульсирующей функции оси ГГГ и предотвращения тестикулярной атрофии на фоне применения экзогенного тестостерона. Его чрезвычайно короткий период полувыведения (2–10 минут) делает подкожное введение дважды в неделю стимулирующим, а не подавляющим.
• Triptorelin изучался в краткосрочных исследовательских протоколах с однократным введением для восстановления ГГГТ, при которых целевым механизмом является кратковременный стимул ЛГ/ФСГ в начальный период «вспышки» до наступления подавления.
• Leuprolide в краткосрочных исследовательских контекстах по восстановлению ГГГТ сталкивается с теми же фармакологическими трудностями, что и triptorelin: достижение стимуляции до наступления подавления требует точного расчёта времени и несёт в себе риск индукции подавляющей фазы, характерной для его одобренного клинического применения. Описания этого контекста в исследовательской литературе ограничены, а депо-формы, обеспечивающие удобство leuprolide в онкологии, нецелесообразны для любого стимулирующего применения.

Зарегистрированные побочные эффекты

Зарегистрированные в исследованиях и клинической практике побочные эффекты приведены ниже. Этот перечень отражает подавляющий механизм действия leuprolide и не является исчерпывающим профилем безопасности.

Хранение и обращение

Короткодействующая форма (ежедневные инъекции)

• Холодильник (2–8 °C): Обязательно; не замораживать
• Многодозовые флаконы: Содержат бактериостатические консерванты; после вскрытия стабильны при комнатной температуре в течение 30 дней согласно инструкции по применению

Депо-формы

• Микросферное депо: Хранить при температуре не выше 25 °C (77 °F); беречь от тепла и света
• Разведение: Готовить непосредственно перед введением; депо-формы, как правило, представляют собой предварительно упакованные двухкамерные шприцы с растворителем; следовать инструкциям производителя
• Не использовать при наличии агрегатов в суспензии или если микросферы не диспергируются при осторожном перемешивании

Часто задаваемые вопросы

Почему длительное применение Leuprolide подавляет, а не стимулирует выработку тестостерона? Leuprolide связывается с GnRH-рецепторами с большим сродством и на более длительный срок, чем нативный GnRH. В физиологических условиях пульсирующее высвобождение GnRH обеспечивает реактивацию рецепторов между импульсами. Непрерывное или ежедневное применение leuprolide препятствует этой реактивации, вызывая интернализацию и даунрегуляцию рецепторов. После начальной «вспышки» продолжительностью 1–2 недели, в течение которой тестостерон повышается, выработка ЛГ и ФСГ снижается по мере прогрессирующей десенситизации рецепторов, снижая уровень тестостерона до кастрационных значений в течение 2–4 недель.

Чем Leuprolide отличается от Gonadorelin и Triptorelin? Gonadorelin имеет период полувыведения 2–10 минут; при введении дважды в неделю каждая инъекция создаёт кратковременный пульсирующий стимул, сохраняющий секрецию ЛГ и ФСГ. Triptorelin имеет период полувыведения ~3 часа и выпускается в депо-формах; он использует тот же механизм подавления, что и leuprolide. Leuprolide также является соединением с периодом полувыведения ~3 часа в суточных и депо-формах и применяется преимущественно тогда, когда длительное подавление гонадотропинов является клинической целью.

Что такое «вспышка» тестостерона при применении Leuprolide и как ею управлять? «Вспышка» тестостерона представляет собой транзиторное повышение уровня тестостерона в течение первых 1–2 недель от начала терапии leuprolide, до того как даунрегуляция рецепторов вступит в действие. При раке предстательной железы этим явлением управляют с помощью короткого курса антагонистов андрогеновых рецепторов (флутамид, бикалутамид) в период «вспышки» для блокирования периферического действия андрогенов до достижения подавления.

Применяется ли Leuprolide в исследовательских пептидных протоколах? Преимущественно в клинической онкологии, гинекологии и педиатрии, а не в протоколах исследовательского сообщества. В ограниченном числе исследований описывается краткосрочное применение для восстановления ГГГТ, однако в исследовательской среде чаще используются Gonadorelin (для поддержания функции оси ГГГ на фоне TRT) или Triptorelin (для краткосрочных исследований по восстановлению) ввиду их лучше охарактеризованных профилей в неонкологических исследовательских контекстах.

Связанные страницы

Цели: Поддержка тестостерона и гормонального фона · Фертильность и репродуктивное здоровье

Класс: Репродуктивные пептиды и агонисты GnRH

Сравнения: Gonadorelin vs Triptorelin

Также смотрите: Gonadorelin · Triptorelin · Kisspeptin

Источники и дополнительная литература

• Labrie F, et al. (1982). New hormonal therapy in prostatic carcinoma: combined treatment with an LHRH agonist and an antiandrogen. Clinical and Investigative Medicine, 5(2-3), 267–275. PubMed
• Crawford ED, et al. (1989). A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. New England Journal of Medicine, 321(7), 419–424. PubMed
• Lupron Depot (leuprolide acetate for depot suspension) US Prescribing Information. AbbVie Inc. Accessed via FDA label repository. FDA
• Schally AV, et al. (1973). Isolation and structure of the hypothalamic follicle stimulating hormone-releasing factor (FSH-RF). Biochemical and Biophysical Research Communications, 53(4), 1076–1083. PubMed
• Shapiro CL, et al. (2001). Effects of adjuvant chemotherapy and hormonal therapy on bone density in breast cancer patients. Clinical Breast Cancer, 2(4), 268–274. PubMed