Leuprolide (Leuprorerin / Lupron), Referência de Investigação

Leuprolide (também conhecido como leuprorerin; comercializado como Lupron pela AbbVie e sob outros nomes comerciais) é um agonista sintético de GnRH (hormona libertadora de gonadotrofinas) com aprovação da FDA para diversas indicações clínicas. É um nonapéptido com uma substituição por D-leucina na posição 6 e uma modificação por etilamida no C-terminal, conferindo maior afinidade para o receptor e resistência à degradação enzimática em comparação com o GnRH nativo.

O Leuprolide foi aprovado pela FDA pela primeira vez em 1985 e permanece um dos agonistas de GnRH mais amplamente utilizados na medicina clínica. As suas aplicações clínicas abrangem oncologia, ginecologia e endocrinologia pediátrica. Na comunidade de investigação de péptidos, é menos utilizado do que o Gonadorelin ou o Triptorelin porque o seu perfil clínico dominante é supressivo, embora relatos de investigação limitados descrevam a sua utilização pulsátil de curta duração para estimulação do HPTA.

Referência Rápida

Visão Geral

O Leuprolide actua através do mesmo paradoxo farmacológico que governa todos os agonistas potentes de GnRH: a estimulação agonista inicial nos receptores de GnRH na hipófise anterior eleva a produção de LH e FSH, mas a estimulação sustentada provoca a regulação negativa e a dessensibilização dos receptores, suprimindo em última análise o LH e o FSH e, consequentemente, reduzindo a testosterona e o estrogénio para níveis próximos dos de castração.

Este mecanismo é a base das principais aplicações clínicas do leuprolide:

• Cancro da próstata: A terapêutica de privação androgénica (ADT) com leuprolide é um pilar do tratamento do cancro da próstata andrógeno-sensível localmente avançado e metastático. A supressão da testosterona reduz a estimulação androgénica das células do cancro da próstata. As formulações depot proporcionam supressão durante meses a partir de uma única injecção.
• Endometriose: A privação de estrogénio reduz o crescimento das lesões endometriais e a dor associada. A investigação reportou melhorias na dor pélvica, dismenorreia e dispareunia com leuprolide neste contexto.
• Miomas uterinos: A investigação estudou o leuprolide para redução pré-operatória do volume dos miomas antes de miomectomia ou histerectomia, sendo a regressão dos miomas impulsionada pela supressão do estrogénio.
• Puberdade precoce central: O leuprolide é utilizado para interromper a puberdade prematura, suprimindo a estimulação das gonadotrofinas que impulsiona o desenvolvimento pubertário precoce em crianças com puberdade precoce central. Após a descontinuação do tratamento, a puberdade retoma o seu curso.
• Cancro da mama: Como adjuvante em mulheres pré-menopáusicas com cancro da mama receptor hormonal positivo, o leuprolide proporciona ooforectomia médica (supressão do estrogénio) como parte da gestão hormonal combinada.

A investigação também estudou o leuprolide em contextos de fertilidade (protocolos de estimulação ovárica controlada com down-regulation por agonista de GnRH) e na investigação de reinício do HPTA de curta duração, embora este último represente uma minoria dos relatos de investigação da comunidade.

Mecanismo

O Leuprolide liga-se aos receptores de GnRH nas células gonadotróficas hipofisárias com maior afinidade do que o GnRH nativo, impulsionado pelas modificações D-Leu6 e etilamida, que reduzem a clivagem enzimática e aumentam o tempo de ocupação do receptor.

Fase 1, Estimulação inicial (aproximadamente dias 1 a 10): Após a primeira injecção, a estimulação contínua dos receptores de GnRH provoca um aumento transitório na secreção de LH e FSH e, consequentemente, um aumento da testosterona em homens ou do estrogénio em mulheres. Este é o flare de testosterona/estrogénio que ocorre com o início da terapêutica com leuprolide.

Fase 2, Regulação negativa dos receptores e supressão (a partir de aproximadamente 2 a 4 semanas de uso contínuo): A estimulação sustentada dos receptores de GnRH causa internalização e regulação negativa dos receptores, suprimindo progressivamente a produção de LH e FSH. A testosterona nos homens cai tipicamente abaixo de 50 ng/dL (nível de castração) em 2 a 4 semanas e é mantida nesse nível durante a duração da terapêutica contínua.

Distinção crítica em relação ao Gonadorelin: A utilização pulsátil de Gonadorelin em doses duas ou três vezes por semana explora a janela de ressensibilização dos receptores de GnRH entre pulsos, preservando a produção estimulatória de LH e FSH. A semi-vida mais longa do leuprolide, as suas formulações depot e a administração diária são especificamente concebidas para impedir esta ressensibilização, atingindo e mantendo a supressão.

Protocolos Clínicos Aprovados (Referência)

O que se segue reflecte a posologia clínica estabelecida descrita na informação de prescrição aprovada e na literatura de investigação. Estes não são protocolos da comunidade de investigação.

Cancro da Próstata (ADT)

• Depot mensal (7,5 mg): Injecção intramuscular ou subcutânea única de 28 em 28 dias
• Depot de 3 meses (22,5 mg): Injecção única de 12 em 12 semanas
• Depot de 4 meses (30 mg): Injecção única de 16 em 16 semanas
• Depot de 6 meses (45 mg): Injecção única de 24 em 24 semanas

Endometriose e Miomas Uterinos

• Depot mensal (3,75 mg): Injecção intramuscular única de 28 em 28 dias, tipicamente durante 3 a 6 meses; a terapêutica add-back com estrogénio em dose baixa é habitualmente descrita para mitigar os efeitos na densidade óssea
• Depot de 3 meses (11,25 mg): Injecção única de 3 em 3 meses

Acção Curta (Injecção Subcutânea Diária)

• 1 mg por dia: Injecção subcutânea uma vez por dia; a forma de acção curta é utilizada principalmente em protocolos de down-regulation para IVF ou quando é clinicamente preferível flexibilidade no início e na duração de acção

Puberdade Precoce Central

• Depot mensal: Doses ajustadas pelo peso corporal, variando tipicamente entre 7,5 mg e 15 mg por mês em crianças com puberdade precoce central

Contexto na Comunidade de Investigação

Na comunidade de investigação de péptidos, o leuprolide é considerado menos versátil do que o Gonadorelin ou o Triptorelin para contextos de investigação não oncológica:

• Gonadorelin é utilizado em protocolos de TRT para preservar a função pulsátil do eixo HPG e prevenir a atrofia testicular durante o uso de testosterona exógena. A sua semi-vida extremamente curta (2 a 10 minutos) torna a injecção subcutânea duas vezes por semana estimulatória em vez de supressiva.
• Triptorelin foi investigado em protocolos de investigação de dose única de curta duração para reinício do HPTA, em que o mecanismo pretendido é um estímulo breve de LH/FSH durante o período inicial de flare antes de ocorrer a supressão.
• Leuprolide em contextos de investigação de reinício do HPTA de curta duração enfrenta os mesmos desafios farmacológicos que o triptorelin: atingir a estimulação antes de a supressão se instalar exige um calendário preciso e comporta o risco de induzir a fase supressiva que caracteriza a sua utilização clínica aprovada. Os relatos de investigação neste contexto são limitados, e as formulações depot que tornam o leuprolide conveniente em oncologia são contraproducentes para qualquer aplicação estimulatória.

Efeitos Secundários Reportados

Os efeitos secundários reportados em relatos de investigação e clínicos incluem os seguintes. Esta lista reflecte o mecanismo supressivo do leuprolide e não constitui um perfil de segurança exaustivo.

Armazenamento e Manuseamento

Acção Curta (Injecção Diária)

• Frigorífico (2 a 8 graus C): Obrigatório; não congelar
• Frascos multidose: Contêm conservantes bacteriostáticos; estáveis à temperatura ambiente até 30 dias após abertura, de acordo com a informação de prescrição

Formulações Depot

• Depot de microesferas: Armazenar a 25 graus C ou abaixo (77 graus F); proteger do calor e da luz
• Reconstituição: Misturar imediatamente antes da injecção; as formulações depot são tipicamente seringas de câmara dupla pré-embaladas com diluente; seguir as instruções do fabricante
• Não utilizar se a suspensão parecer agregada ou se as microesferas não se dispersarem com agitação suave

Perguntas Frequentes

Por que razão o uso contínuo de Leuprolide suprime em vez de estimular a testosterona? O Leuprolide liga-se aos receptores de GnRH com maior afinidade e durante mais tempo do que o GnRH nativo. Em condições fisiológicas, a libertação pulsátil de GnRH permite a ressensibilização dos receptores entre pulsos. O uso contínuo ou diário de leuprolide impede a ressensibilização, causando internalização e regulação negativa dos receptores. Após um flare inicial com duração de 1 a 2 semanas durante o qual a testosterona sobe, a produção de LH e FSH diminui à medida que os receptores ficam progressivamente dessensibilizados, reduzindo a testosterona para níveis de castração em 2 a 4 semanas.

Em que difere o Leuprolide do Gonadorelin e do Triptorelin? O Gonadorelin tem uma semi-vida de 2 a 10 minutos; em doses duas vezes por semana, cada injecção produz um estímulo pulsátil breve que preserva a produção de LH e FSH. O Triptorelin tem uma semi-vida de ~3 horas e está disponível em formulações depot; utiliza o mesmo mecanismo supressivo que o leuprolide. O Leuprolide é também um composto com semi-vida de ~3 horas, com formulações diárias e depot, utilizado principalmente quando a supressão sustentada das gonadotrofinas é o objectivo clínico.

O que é o flare de testosterona com Leuprolide e como é gerido? O flare de testosterona é uma subida transitória da testosterona durante as primeiras 1 a 2 semanas de início do leuprolide, antes de a regulação negativa dos receptores produzir efeito. No cancro da próstata, é gerido com antagonistas do receptor de androgénios de curta duração (flutamida, bicalutamida) durante o período de flare, para bloquear a acção periférica dos androgénios até que a supressão esteja estabelecida.

O Leuprolide é utilizado nos protocolos de péptidos da comunidade de investigação? Principalmente em contextos clínicos de oncologia, ginecologia e pediatria, em vez de protocolos de investigação comunitária. Relatos de investigação limitados descrevem aplicações de reinício do HPTA de curta duração, mas a comunidade de investigação utiliza mais frequentemente o Gonadorelin (para manutenção do eixo HPG durante TRT) ou o Triptorelin (para investigação de reinício de curta duração), dada a melhor caracterização dos seus perfis em contextos de investigação não oncológica.

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Objectivos: Suporte Testicular e Hormonal · Fertilidade e Saúde Reprodutiva

Classe: Péptidos Reprodutivos e Agonistas de GnRH

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Ver também: Gonadorelin · Triptorelin · Kisspeptin

Referências e Leitura Adicional

• Labrie F, et al. (1982). New hormonal therapy in prostatic carcinoma: combined treatment with an LHRH agonist and an antiandrogen. Clinical and Investigative Medicine, 5(2-3), 267–275. PubMed
• Crawford ED, et al. (1989). A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. New England Journal of Medicine, 321(7), 419–424. PubMed
• Lupron Depot (leuprolide acetate for depot suspension) US Prescribing Information. AbbVie Inc. Accessed via FDA label repository. FDA
• Schally AV, et al. (1973). Isolation and structure of the hypothalamic follicle stimulating hormone-releasing factor (FSH-RF). Biochemical and Biophysical Research Communications, 53(4), 1076–1083. PubMed
• Shapiro CL, et al. (2001). Effects of adjuvant chemotherapy and hormonal therapy on bone density in breast cancer patients. Clinical Breast Cancer, 2(4), 268–274. PubMed