Como Funciona Esta Classe

Os compostos desta classe actuam através de vias distintas, mas complementares, na investigação sobre função reprodutiva e sexual. O Kisspeptin actua ao nível hipotalâmico — o vértice do eixo HPG (hipotálamo-hipófise-gonadal) — estimulando os neurónios secretores de GnRH através do receptor GPR54. A libertação pulsátil de GnRH leva então a hipófise a secretar LH e FSH, que por sua vez estimulam a produção de esteróides gonadais (testosterona nos homens; estradiol e progesterona nas mulheres). O Kisspeptin é, assim, um regulador proximal de toda a cascata hormonal reprodutiva.

O PT-141 (Bremelanotide) actua através de um mecanismo fundamentalmente diferente: é um agonista dos receptores das melanocortinas, actuando principalmente nos receptores MC3R e MC4R do sistema nervoso central. Em vez de regular o eixo HPG e a produção de esteróides, o PT-141 modula as vias neurais subjacentes à excitação e ao desejo sexual — actuando centralmente e não perifericamente. Isto distingue-o dos inibidores da fosfodiesterase (sildenafil, tadalafil), que actuam perifericamente na musculatura lisa vascular; o PT-141 visa directamente as vias de excitação do SNC.

Os dois mecanismos abordam aspectos diferentes da saúde reprodutiva e sexual: o Kisspeptin visa a função do eixo hormonal e a fertilidade, enquanto o PT-141 visa a excitação e o desejo sexual. São potencialmente complementares em contextos de investigação onde tanto o suporte hormonal como a modulação da excitação são de interesse, embora sejam tipicamente estudados de forma independente.

Contexto da Investigação

O papel do Kisspeptin como regulador central do eixo HPG foi descoberto em 2003, na sequência da identificação do gene KISS1 e do seu receptor GPR54 como essenciais para o desenvolvimento pubertário normal e a função reprodutiva. Verificou-se que mutações com perda de função no GPR54 causam hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático — uma condição em que o eixo HPG não se activa correctamente — estabelecendo a sinalização por kisspeptin como essencial para a função reprodutiva. A investigação tem desde então estudado o Kisspeptin pelo seu potencial papel no tratamento do hipogonadismo, perturbações da fertilidade e como ferramenta para estudar a dinâmica dos pulsos de GnRH.

O PT-141 (Bremelanotide) foi desenvolvido no âmbito do programa de investigação mais alargado sobre melanocortinas, que também produziu o Melanotan I e o Melanotan II. Ao contrário do MT-II, desenvolvido principalmente para pigmentação e com um perfil receptor amplo, o PT-141 foi especificamente optimizado para a indicação de excitação sexual através da actividade nos receptores MC3R e MC4R. Recebeu aprovação da FDA em 2019 como Vyleesi para o tratamento da perturbação do desejo sexual hipoactivo (PDSH) em mulheres na pré-menopausa — tornando-o um dos raros péptidos da comunidade de investigação a ter obtido aprovação farmacêutica para uma indicação de saúde sexual.

Notas sobre os Compostos Individuais