Classe di peptidi
Peptidi sintetici derivati dalla regione C-terminale dell'ormone della crescita umano (HGH), studiati per la loro capacità di stimolare la lipolisi e inibire la lipogenesi nel tessuto adiposo, senza gli effetti anabolici, l'elevazione dell'IGF-1 o le variazioni della glicemia associati all'HGH a lunghezza intera.
| Composto | Meccanismo | Utilizzo principale riportato | Profilo |
|---|---|---|---|
| AOD-9604 | Frammento C-terminale dell'HGH modificato (~residui 177–191 + Tyr); stimolazione del recettore beta3-adrenergico; lipolisi mediata da cAMP/HSL | Ricerca sul metabolismo dei grassi; lipolisi senza elevazione dell'IGF-1; avanzato a trial clinici di Fase 2/3 | Vedi profilo |
| Fragment 176-191 | Frammento C-terminale dell'HGH non modificato (residui 176–191); legame disolfuro Cys182–Cys189; via lipolitica beta3-adrenergica | Ricerca sul metabolismo dei grassi; strutturalmente correlato ad AOD-9604 senza modificazioni farmaceutiche | Vedi profilo |
La logica di isolare la regione C-terminale dell'HGH emerse dalla ricerca degli anni '80 e '90, che stabilì come l'ormone della crescita a lunghezza intera eserciti due distinti insiemi di effetti farmacologici: effetti anabolici mediati principalmente dall'IGF-1 (crescita muscolare, densità ossea, regolazione della glicemia) ed effetti lipolitici concentrati nella regione C-terminale. L'attività lipolitica del frammento C-terminale opera indipendentemente dalla segnalazione dell'IGF-1, rendendolo un obiettivo per la ricerca sulla lipolisi selettiva senza le conseguenze endocrine dell'HGH completo.
Il meccanismo proposto dell'attività lipolitica prevede la stimolazione dei recettori beta3-adrenergici sugli adipociti. L'attivazione del recettore beta3-adrenergico promuove la cascata di segnalazione intracellulare: attivazione dell'adenilato ciclasi → aumento del cAMP → attivazione della proteina chinasi A (PKA) → fosforilazione e attivazione della lipasi ormone-sensibile (HSL). L'HSL è l'enzima limitante nella degradazione dei trigliceridi, catalizzando l'idrolisi dei trigliceridi immagazzinati in acidi grassi liberi e glicerolo per l'utilizzo come substrato energetico. Questa classe sembra anche inibire la lipogenesi, la sintesi e l'accumulo di nuovi acidi grassi negli adipociti, fornendo un duplice meccanismo a favore della perdita di grasso rispetto all'accumulo.
Entrambi i composti di questa classe si distinguono dagli agonisti del GLP-1 e da altri peptidi metabolici per il loro meccanismo: agiscono direttamente sulla segnalazione lipolitica degli adipociti piuttosto che sui centri dell'appetito, sulla motilità intestinale o sulla sensibilità all'insulina. Si distinguono anche dai secretagoghi dell'ormone della crescita (GHRP, analoghi del GHRH) in quanto non stimolano il rilascio endogeno di GH né influenzano l'asse GH/IGF-1.
Il lavoro fondazionale che ha mappato l'attività lipolitica dell'HGH alla sua regione C-terminale fu condotto negli anni '90. Ng et al. (1990) riportarono gli effetti metabolici di un frammento sintetico dell'HGH in modelli animali, mentre Heffernan e colleghi (2000, 2001) pubblicarono dati chiave sugli effetti del frammento C-terminale e del derivato farmaceutico AOD-9604 in topi obesi, dimostrando una riduzione della massa grassa senza gli effetti di promozione della crescita e le variazioni della glicemia dell'HGH completo.
AOD-9604 fu sviluppato da Metabolic Pharmaceuticals (Melbourne, Australia) attraverso un programma di sviluppo clinico che includeva la designazione IND (Investigational New Drug) della FDA e trial di Fase 2 e Fase 3 per l'obesità. I trial di Fase 3 non raggiunsero il loro endpoint primario per la riduzione del peso corporeo e il composto non fu perseguito per l'approvazione farmaceutica. Tuttavia, il programma di trial clinici stabilì dati di sicurezza nell'uomo non disponibili per la maggior parte dei peptidi da ricerca. L'interesse della ricerca in questa classe di composti è proseguito nella comunità dei peptidi da ricerca dopo la conclusione del programma di trial.
AOD-9604
Derivato farmaceutico stabilizzato della regione C-terminale dell'HGH che incorpora un residuo di tirosina all'N-terminale. Sviluppato da Metabolic Pharmaceuticals e avanzato attraverso trial clinici di Fase 2 e Fase 3. Le dosi comunemente riportate vanno da 250 mcg a 500 mcg al giorno per via sottocutanea, tipicamente a digiuno per massimizzare la segnalazione lipolitica. Non approvato per uso terapeutico; classificato come composto da ricerca.
HGH Fragment 176-191
La sequenza C-terminale non modificata di 16 residui dell'ormone della crescita umano (residui 176–191), che include un legame disolfuro tra Cys182 e Cys189 importante per la conformazione strutturale. Strettamente correlato ad AOD-9604 ma privo di modificazioni farmaceutiche. Le dosi comunemente riportate vanno da 250 mcg a 500 mcg al giorno per via sottocutanea. I due composti vengono talvolta utilizzati in modo intercambiabile in contesti di ricerca, sebbene siano tecnicamente distinti.