Como Funciona Esta Classe

A fundamentação para isolar a região C-terminal do HGH emergiu de investigações realizadas nas décadas de 1980 e 1990, que estabeleceram que a hormona de crescimento de cadeia completa exerce dois conjuntos farmacologicamente distintos de efeitos: efeitos anabólicos mediados principalmente pelo IGF-1 (crescimento muscular, densidade óssea, regulação da glicemia) e efeitos lipolíticos concentrados na região C-terminal. A atividade mobilizadora de gordura do fragmento C-terminal opera de forma independente da sinalização do IGF-1, tornando-o um alvo de investigação para a lipólise seletiva sem as consequências endócrinas do HGH completo.

O mecanismo proposto para a atividade lipolítica envolve a estimulação dos recetores β3-adrenérgicos nos adipócitos. A ativação do recetor β3-adrenérgico promove a cascata de sinalização intracelular: ativação da adenilil ciclase → elevação do cAMP → ativação da proteína cinase A (PKA) → fosforilação e ativação da lipase sensível às hormonas (HSL). A HSL é a enzima limitante da velocidade na degradação dos triglicéridos, catalisando a hidrólise dos triglicéridos armazenados em ácidos gordos livres e glicerol para utilização como substrato energético. Esta classe parece também inibir a lipogénese — a síntese e acumulação de novos ácidos gordos nos adipócitos —, proporcionando um mecanismo dual que favorece a perda de gordura em detrimento do seu ganho.

Ambos os compostos desta classe distinguem-se dos agonistas do GLP-1 e de outros péptidos metabólicos pelo seu mecanismo: atuam diretamente na sinalização lipolítica dos adipócitos, e não em centros de apetite, motilidade gastrointestinal ou sensibilidade à insulina. Distinguem-se igualmente dos secretagogos da hormona de crescimento (GHRPs, análogos do GHRH) por não estimularem a libertação endógena de GH nem afetarem o eixo GH/IGF-1.

Contexto de Investigação

O trabalho fundacional que mapeou a atividade lipolítica do HGH na sua região C-terminal foi realizado na década de 1990. Ng et al. (1990) reportaram efeitos metabólicos de um fragmento sintético do HGH em modelos animais, e Heffernan e colaboradores (2000, 2001) publicaram dados relevantes sobre os efeitos do fragmento C-terminal e do derivado farmacêutico AOD-9604 em ratinhos obesos, demonstrando redução da massa gorda sem os efeitos promotores de crescimento e de alteração da glicemia associados ao HGH completo.

O AOD-9604 foi desenvolvido pela Metabolic Pharmaceuticals (Melbourne, Austrália) através de um programa de desenvolvimento clínico, incluindo a designação de Novo Medicamento em Investigação (IND) pela FDA e ensaios de Fase 2 e Fase 3 para a obesidade. Os ensaios de Fase 3 não atingiram o seu objetivo primário de redução do peso corporal, e o composto não foi submetido a aprovação farmacêutica. Contudo, o programa de ensaios clínicos gerou dados de segurança em humanos que não estão disponíveis para a maioria dos péptidos de investigação. O interesse investigacional nesta classe de compostos manteve-se na comunidade de investigação de péptidos após a conclusão do programa de ensaios.

Notas sobre os Compostos Individuais