ACE-031, справочник по исследованиям

ACE-031 — Fc-слитый белок ActRIIA-IgG1, разработанный компанией Acceleron Pharma (ныне в составе Merck), функционирующий как рецептор-«ловушка» для миостатина (GDF-8) и родственных лигандов суперсемейства TGF-бета (трансформирующего фактора роста бета). Представляя внеклеточный домен рецептора активина типа IIA (ActRIIA) в слиянии с Fc-доменом иммуноглобулина, ACE-031 захватывает и нейтрализует миостатин и родственные лиганды прежде, чем те успевают связаться с эндогенными мышечными рецепторами, тем самым устраняя одно из основных ингибиторных ограничений роста скелетной мускулатуры.

ACE-031 не является пептидом в общепринятом смысле — это слитый белок. Он включён в данный справочник, поскольку часто обсуждается наряду с анаболическими пептидными исследованиями в контексте ингибирования миостатина и изучения мышечных дистрофий.

Важное примечание: Клинические разработки ACE-031 были прекращены компанией Acceleron Pharma в связи с зафиксированными нежелательными эффектами (телеангиэктазии, носовые кровотечения) в клинических испытаниях. Одобренных форм не существует. Информация на данной странице предоставляется исключительно в историческом и исследовательском контексте.

Краткий справочник

Обзор

Миостатин (GDF-8, Growth Differentiation Factor-8) — член суперсемейства TGF-бета, функционирующий как мощный негативный регулятор массы скелетной мускулатуры. Природные мутации потери функции в гене миостатина у крупного рогатого скота, собак и людей обуславливают гипермышечный фенотип без значимых нежелательных эффектов в соответствующих контекстах, что подтвердило ингибирование миостатина как валидированный подход к увеличению мышечной массы в доклинических и клинических исследованиях.

ACE-031 разрабатывался с целью применения этой биологии в терапевтических целях при состояниях, сопровождающихся мышечным истощением, в том числе при мышечной дистрофии Дюшенна (DMD), где основная патология (отсутствие функционального дистрофина) вызывает прогрессирующую дегенерацию мускулатуры. Гипотеза состояла в том, что блокирование миостатина позволит оставшейся функциональной мышечной ткани расти и частично компенсировать дистрофин-обусловленную дегенерацию.

Исследования изучали ACE-031 в контексте его потенциальной роли в:

• Мышечной дистрофии Дюшенна: Основное направление клинических разработок. Испытания фазы 2 у мальчиков с DMD зафиксировали прирост тощей мышечной массы, однако программа была приостановлена из-за сосудистых нежелательных эффектов до получения полных данных по функциональным конечным точкам.
• Мышечной массе у здоровых взрослых: Испытания фазы 2 у здоровых женщин в постменопаузе сообщали о значимом приросте тощей массы тела, подтвердив анаболический механизм в популяциях без заболеваний. Эти результаты стали подтверждением концепции подхода с рецептором-«ловушкой».
• Общих состояниях мышечного истощения: ACE-031 рассматривался как потенциальное терапевтическое средство при множестве состояний, характеризующихся атрофией мышц, включая раковую кахексию и возрастную саркопению, хотя испытания в этих показаниях не получили развития.

Механизм действия

Рецептор-«ловушка» ActRIIA

ACE-031 сконструирован из внеклеточного домена ActRIIA (рецептора активина типа IIA), слитого с Fc-доменом человеческого IgG1. Внеклеточный домен ActRIIA в норме получает сигналы от миостатина и нескольких родственных лигандов суперсемейства TGF-бета. Являясь растворимым слитым белком, ACE-031 конкурирует с клеточно-поверхностным ActRIIA за связывание лигандов, захватывая миостатин и родственные лиганды в кровотоке прежде, чем те успевают связаться с эндогенными мышечными рецепторами.

Длительный период полувыведения — около 10–12 дней — обусловлен Fc-доменом, взаимодействующим с путём рециклинга FcRn (неонатального Fc-рецептора), что существенно продлевает циркуляторный период полувыведения белка по сравнению с немодифицированными пептидами или белками.

Миостатиновый путь

После захвата ACE-031 миостатин не может связаться со своим функциональным рецепторным комплексом (ActRIIA/ActRIIB с партнёрами — кининазами, подобными активиновым рецепторам) на клетках скелетной мускулатуры. В норме миостатин активирует нижестоящую сигнализацию Smad2/3, которая подавляет рост мышц, ингибируя миогенную дифференцировку и синтез белка. Нейтрализуя миостатин, ACE-031 устраняет этот Smad2/3-опосредованный «тормоз» роста мышц, позволяя активности сателлитных клеток и синтезу миофибриллярных белков протекать с меньшими ограничениями.

Лигандный промискуитет и механизм нежелательных эффектов

Критически важной особенностью фармакологии ACE-031 является его связывание с множеством лигандов суперсемейства TGF-бета помимо миостатина, включая активин A, GDF-11, активин B и BMP-9. Этот широкий профиль связывания лигандов лежит в основе как его мощного анаболического действия, так и нежелательных эффектов, наблюдавшихся в испытаниях.

BMP-9 (костный морфогенетический белок 9) играет важную роль в гомеостазе эндотелиальных клеток и сосудистой целостности. Подавление сигнализации BMP-9 под действием ACE-031 предполагается как механизм, лежащий в основе телеангиэктазий и носовых кровотечений у участников испытаний. Эта проблема лигандного промискуитета стимулировала разработку более селективных ингибиторов миостатина в последующих исследованиях, включая антительные подходы, нацеленные непосредственно на миостатин.

Данные клинических испытаний

Приведённая ниже информация основана на опубликованных отчётах клинических испытаний. Эти дозы применялись в контролируемых условиях испытаний под медицинским наблюдением; они не составляют установленного исследовательского протокола.

Дозы испытаний

ACE-031 оценивался подкожно в дозах от 0,1 mg/kg до 3 mg/kg в испытаниях фазы 1 и фазы 2. Дозы вводились в виде единичных или повторных подкожных инъекций с интервалами, соответствующими периоду полувыведения соединения (~10–12 дней).

• Фаза 1 (здоровые добровольцы): Однократные возрастающие дозы от 0,1 до 3 mg/kg; прирост тощей массы тела был дозозависимым и статистически значимым.
• Фаза 2 (женщины в постменопаузе): Многократные дозы; значимый прирост тощей массы подтверждён; начали проявляться сосудистые нежелательные эффекты.
• Фаза 2 (мышечная дистрофия Дюшенна): Испытания у мальчиков с DMD были приостановлены после выявления сигнала безопасности в испытании у взрослых женщин.

Основные результаты испытаний

Данные фазы 1 и фазы 2 установили:

1. Подтверждение концепции прироста тощей массы: ACE-031 давал статистически и клинически значимый прирост тощей массы тела при дозах выше 1 mg/kg, измеренный с помощью DXA-сканирования.
2. Снижение жировой массы: В соответствии с воздействием на состав тела, наряду с приростом тощей массы сообщалось также о снижении жировой массы.
3. Дозозависимые мышечные эффекты: При более высоких дозах (2–3 mg/kg) наблюдался больший прирост тощей массы.
4. Нежелательные эффекты: Телеангиэктазии (видимые расширенные кожные кровеносные сосуды) и носовые кровотечения (эпистаксис) наблюдались у части участников испытаний, преимущественно при более высоких дозах. Эти эффекты были отнесены на счёт подавления BMP-9 и привели к прекращению программы.

Зафиксированные побочные эффекты

Побочные эффекты по данным клинических испытаний перечислены ниже.

Сосудистые нежелательные эффекты (телеангиэктазии, носовые кровотечения, кровоточивость дёсен) стали основной находкой в плане безопасности, приведшей к прекращению программы. Предполагается, что эти эффекты обусловлены подавлением сигнализации BMP-9 в сосудистом эндотелии — следствием широкого профиля связывания лигандов ActRIIA. При применявшихся в испытаниях дозах клиническая команда Acceleron признала, что бремя нежелательных эффектов перевешивает анаболическую пользу.

Безопасная доза без нежелательных эффектов не была установлена до прекращения программы. Это принципиально отличает ACE-031 от соединений, достигших стадии оптимизации дозирования. ACE-031 не является соединением с валидированным диапазоном доз для применения в исследовательском сообществе.

ACE-031 в контексте: исследования ингибиторов миостатина

Клинический опыт ACE-031 наглядно демонстрирует как обоснованность концепции ингибирования миостатина, так и сложность достижения селективности в суперсемействе TGF-бета:

После опыта с ACE-031 ландшафт ингибиторов миостатина в значительной мере сместился в сторону более селективных подходов, направленных на сохранение анаболической пользы при снижении сосудистых рисков, связанных с широким подавлением лигандов суперсемейства TGF-бета.

Часто задаваемые вопросы

Почему клинические разработки ACE-031 были прекращены? Клинические разработки были приостановлены в связи с наблюдавшимися в испытаниях нежелательными эффектами: телеангиэктазиями (мелкими расширенными кровеносными сосудами, видимыми на коже) и носовыми кровотечениями. Эти сосудистые эффекты отнесены на счёт широкого профиля связывания лигандов ACE-031. Поскольку ActRIIA связывает не только миостатин, но и активин A, BMP-9 и другие лиганды семейства TGF-бета, подавление сигнализации BMP-9, важного для гомеостаза сосудистого эндотелия, предполагается как механизм, лежащий в основе сосудистых побочных эффектов. Этот феномен лигандного промискуитета отличает ACE-031 от более селективных ингибиторов миостатина, разработанных впоследствии.

Чем ACE-031 отличается от других ингибиторов миостатина? ACE-031 функционирует как рецептор-«ловушка», представляя полный внеклеточный домен ActRIIA и захватывая миостатин и множество родственных лигандов TGF-бета. Последующие подходы использовали миостатин-специфические антитела (landogrozumab, trevogrumab), разработанные для избирательного воздействия только на миостатин (GDF-8), с целью снижения сосудистых нежелательных эффектов, связанных с более широким подавлением лигандов ActRIIA. Bimagrumab нацелен непосредственно на рецептор ActRIIA. Ландшафт этой области существенно изменился в направлении большей селективности с момента испытаний ACE-031.

Какие результаты в отношении мышечной массы наблюдались в испытаниях ACE-031? Опубликованные данные испытаний сообщали о значимом приросте тощей мышечной массы (измеренном с помощью DXA) после введения ACE-031 как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с DMD. Данные фазы 2 у здоровых женщин в постменопаузе зафиксировали значимый прирост тощей массы тела. Эти результаты подтвердили концепцию подхода с рецептором-«ловушкой». Однако испытания были приостановлены до получения полных данных по функциональным или долгосрочным клиническим конечным точкам, а сосудистые нежелательные эффекты были признаны перевешивающими пользу для мышечной массы при применявшихся в испытаниях дозах.

Существует ли установленный исследовательский протокол для ACE-031? Нет. Для ACE-031 не существует установленного исследовательского протокола. Клинические разработки были прекращены, и соединение недоступно в коммерческой продаже в качестве компаундированного исследовательского химического вещества. Дозы испытаний, задокументированные здесь (0,1–3 mg/kg подкожно), приводятся из клинической литературы исключительно в информационных целях, а не как руководство к применению в исследовательском сообществе. Клиническая программа не достигла стадии, на которой был бы установлен валидированный безопасный и эффективный режим дозирования.

Связанные страницы

Цели: Рост мышечной массы · Спортивные результаты

Смотрите также: IGF-1 (прямое анаболическое действие через IGF-1R/mTOR) · Sermorelin (секретагог ГР; анаболизм, опосредованный ГР)

Список литературы

• Becker C, et al. (2015). Myostatin inhibition, muscle mass and functional outcomes in wasting-associated diseases: long-term effects of ACE-031 treatment of Duchenne muscular dystrophy. Orphanet Journal of Rare Diseases, 10, 78. PubMed
• Padhi D, et al. (2011). A phase I study of a fully human anti-GDF8 monoclonal antibody (MYO-029) in healthy young and elderly adults and patients with Duchenne and Becker muscular dystrophy. Neuromuscular Disorders, 21(4), 259–268. (Reference for context on myostatin antibody approach.)
• Sherman ML, et al. (2013). Multiple-dose, safety, pharmacokinetic, and pharmacodynamic study of sotatercept (ActRIIA-IgG1 [ACE-011]), a novel ligand trap, in adults with Diamond-Blackfan anemia. American Journal of Hematology, 88(7), 591–597. PubMed
• Attie KM, et al. (2013). A single ascending-dose study of muscle regulator ACE-031 in healthy volunteers. Muscle & Nerve, 47(3), 416–423. PubMed