ACE-031, Référence de recherche

ACE-031 est une protéine de fusion ActRIIA-IgG1 Fc développée par Acceleron Pharma (désormais intégrée à Merck) qui fonctionne comme récepteur leurre pour la myostatine (GDF-8) et les ligands apparentés de la superfamille TGF-bêta (facteur de croissance transformant bêta). En présentant le domaine extracellulaire du récepteur de l’activine de type IIA (ActRIIA) fusionné à un domaine Fc d’immunoglobuline, ACE-031 piège et neutralise la myostatine ainsi que les ligands apparentés avant qu’ils ne puissent engager les récepteurs musculaires endogènes, supprimant ainsi une contrainte inhibitrice principale sur la croissance musculaire squelettique.

ACE-031 n’est pas un peptide au sens conventionnel ; il s’agit d’une protéine de fusion. Il est inclus ici parce qu’il est fréquemment discuté aux côtés de la recherche sur les peptides anabolisants dans le contexte de l’inhibition de la myostatine et de la recherche sur les dystrophies musculaires.

Note importante : Le développement clinique d’ACE-031 a été interrompu par Acceleron Pharma suite à des effets indésirables observés (télangiectasies, épistaxis) lors des essais cliniques. Aucune formulation approuvée n’existe. Les informations sur cette page sont fournies comme contexte historique et de recherche uniquement.

Référence rapide

Vue d’ensemble

La myostatine (GDF-8, Growth Differentiation Factor-8) est un membre de la superfamille TGF-bêta qui fonctionne comme un puissant régulateur négatif de la masse musculaire squelettique. Les mutations naturelles avec perte de fonction du gène de la myostatine chez les bovins, les chiens et les humains produisent un phénotype hypermusculaire sans effets indésirables significatifs dans ces contextes spécifiques, établissant l’inhibition de la myostatine comme approche validée pour augmenter la masse musculaire dans la recherche préclinique et clinique.

ACE-031 a été développé pour exploiter cette biologie à des fins thérapeutiques dans les maladies entraînant un dépérissement musculaire, notamment la myopathie de Duchenne (DMD), où la pathologie principale (absence de dystrophine fonctionnelle) provoque une dégénérescence musculaire progressive. L’hypothèse était que bloquer la myostatine pourrait permettre au tissu musculaire fonctionnel restant de croître et de compenser partiellement la dégénérescence liée à la dystrophine.

La recherche a étudié ACE-031 pour son rôle potentiel dans :

• La myopathie de Duchenne : L’axe principal du développement clinique. Les essais de phase 2 chez des garçons atteints de DMD ont rapporté des augmentations de la masse musculaire maigre, mais le programme a été arrêté en raison d’effets indésirables vasculaires avant que les données de critères fonctionnels n’aient pu être pleinement établies.
• La masse musculaire chez l’adulte sain : Les essais de phase 2 chez des femmes ménopausées en bonne santé ont rapporté des augmentations significatives de la masse corporelle maigre, confirmant le mécanisme anabolisant dans des populations non malades. Ces résultats ont établi la preuve de concept pour l’approche du récepteur leurre.
• Les maladies générales d’atrophie musculaire : ACE-031 était positionné comme traitement potentiel pour de multiples maladies caractérisées par une atrophie musculaire, incluant la cachexie cancéreuse et la sarcopénie liée à l’âge, bien que les essais n’aient pas progressé dans ces indications.

Mécanisme

Récepteur leurre ActRIIA

ACE-031 est construit à partir du domaine extracellulaire d’ActRIIA (récepteur de l’activine de type IIA) fusionné au domaine Fc de l’IgG1 humaine. Le domaine extracellulaire d’ActRIIA reçoit normalement des signaux de la myostatine et de plusieurs ligands apparentés de la superfamille TGF-bêta. En tant que protéine de fusion soluble, ACE-031 entre en compétition avec ActRIIA à la surface cellulaire pour la liaison aux ligands, piégeant la myostatine et les ligands apparentés dans le sang avant qu’ils ne puissent engager leurs récepteurs musculaires endogènes.

La longue demi-vie d’environ 10 à 12 jours résulte du domaine Fc, qui engage la voie de recyclage FcRn (récepteur Fc néonatal), prolongeant substantiellement la demi-vie circulatoire de la protéine par rapport aux peptides ou protéines non modifiés.

Voie de la myostatine

Une fois piégée par ACE-031, la myostatine ne peut pas engager son complexe de récepteurs fonctionnels (ActRIIA/ActRIIB avec des partenaires kinases de type récepteur de l’activine) sur les cellules musculaires squelettiques. La myostatine active normalement la signalisation Smad2/3 en aval, ce qui supprime la croissance musculaire en inhibant la différenciation myogénique et la synthèse protéique. En neutralisant la myostatine, ACE-031 supprime ce frein sur la croissance musculaire médié par Smad2/3, permettant à l’activité des cellules satellites et à la synthèse des protéines myofibrillaires de se dérouler avec moins de contraintes.

Promiscuité des ligands et mécanisme des effets indésirables

Une caractéristique essentielle de la pharmacologie d’ACE-031 est sa liaison à plusieurs ligands de la superfamille TGF-bêta au-delà de la myostatine, incluant l’activine A, GDF-11, l’activine B et BMP-9. Ce large profil de liaison aux ligands sous-tend à la fois sa puissance en tant qu’agent anabolisant et les effets indésirables observés dans les essais.

BMP-9 (protéine morphogénétique osseuse 9) joue un rôle important dans l’homéostasie des cellules endothéliales et l’intégrité vasculaire. La suppression de la signalisation BMP-9 par ACE-031 est proposée comme mécanisme sous-jacent aux télangiectasies et à l’épistaxis observées chez les participants aux essais. Ce problème de promiscuité des ligands a conduit au développement d’inhibiteurs de myostatine plus sélectifs dans la recherche ultérieure, incluant des approches à base d’anticorps ciblant spécifiquement la myostatine.

Données des essais cliniques

Les informations suivantes sont tirées de rapports d’essais cliniques publiés. Ces doses ont été utilisées dans des contextes d’essais contrôlés sous supervision médicale ; elles ne constituent pas un protocole établi par la communauté de recherche.

Doses des essais

ACE-031 a été évalué par voie sous-cutanée à des doses allant de 0,1 mg/kg à 3 mg/kg dans les essais de phase 1 et de phase 2. Les doses ont été administrées sous forme d’injections sous-cutanées uniques ou répétées à des intervalles cohérents avec la demi-vie d’environ 10 à 12 jours du composé.

• Phase 1 (volontaires sains) : Doses ascendantes uniques de 0,1 à 3 mg/kg ; les augmentations de la masse corporelle maigre étaient dose-dépendantes et statistiquement significatives
• Phase 2 (femmes ménopausées) : Doses multiples ; augmentations significatives de la masse maigre confirmées ; des effets indésirables vasculaires ont commencé à émerger
• Phase 2 (myopathie de Duchenne) : Les essais chez des garçons atteints de DMD ont été arrêtés suite au signal de sécurité issu de l’essai chez des femmes adultes

Principaux résultats des essais

Les données des essais de phase 1 et de phase 2 ont établi :

1. Preuve de concept pour l’augmentation de la masse maigre : ACE-031 a produit des gains de masse corporelle maigre statistiquement et cliniquement significatifs aux doses supérieures à 1 mg/kg, mesurés par densitométrie DXA
2. Réduction de la masse grasse : Cohérente avec les effets sur la composition corporelle, des réductions de la masse grasse ont également été rapportées en parallèle des gains de masse maigre
3. Effets musculaires dose-dépendants : Des augmentations plus importantes de la masse maigre ont été observées aux doses plus élevées (2 à 3 mg/kg)
4. Effets indésirables : Des télangiectasies (vaisseaux sanguins cutanés dilatés visibles) et des épistaxis (saignements de nez) ont été observés chez une proportion des participants aux essais, principalement aux doses plus élevées. Ces effets ont été attribués à la suppression de BMP-9 et ont conduit à l’arrêt du programme

Effets indésirables rapportés

Les effets indésirables rapportés dans les données des essais cliniques incluent les éléments suivants.

Les effets indésirables vasculaires (télangiectasies, épistaxis, saignements gingivaux) constituent la principale observation de sécurité ayant conduit à l’arrêt du programme. Ces effets sont proposés comme résultant de la suppression par ACE-031 de la signalisation BMP-9 dans l’endothélium vasculaire, conséquence du large profil de liaison aux ligands ActRIIA du composé. Aux doses utilisées dans les essais, le poids des effets indésirables a été jugé l’emporter sur le bénéfice anabolisant par l’équipe clinique d’Acceleron.

Aucune dose sûre sans effets indésirables n’a été définie avant l’interruption du programme. C’est une distinction importante par rapport aux composés ayant atteint l’optimisation des doses. ACE-031 n’est pas un composé disposant d’une plage de doses validée par la communauté de recherche.

ACE-031 dans son contexte : la recherche sur les inhibiteurs de myostatine

L’expérience clinique d’ACE-031 illustre à la fois la validité du concept d’inhibition de la myostatine et le défi d’atteindre la sélectivité dans la superfamille TGF-bêta :

Le domaine des inhibiteurs de myostatine s’est largement orienté vers des approches plus sélectives suite à l’expérience ACE-031, visant à capturer le bénéfice anabolisant tout en réduisant la responsabilité vasculaire associée à la suppression large des ligands de la superfamille TGF-bêta.

Foire aux questions

Pourquoi le développement clinique d’ACE-031 a-t-il été interrompu ? Le développement clinique a été arrêté suite à des effets indésirables observés dans les essais : télangiectasies (petits vaisseaux sanguins dilatés visibles sur la peau) et épistaxis (saignements de nez). Ces effets vasculaires sont attribués au large profil de liaison aux ligands d’ACE-031. Parce qu’ActRIIA se lie non seulement à la myostatine mais aussi à l’activine A, BMP-9 et d’autres ligands de la famille TGF-bêta, la suppression de la signalisation BMP-9, importante pour l’homéostasie vasculaire endothéliale, est proposée comme mécanisme sous-jacent aux effets indésirables vasculaires. Cette promiscuité des ligands distingue ACE-031 des inhibiteurs de myostatine plus sélectifs développés par la suite.

En quoi ACE-031 diffère-t-il des autres inhibiteurs de myostatine ? ACE-031 fonctionne comme récepteur leurre présentant le domaine extracellulaire complet d’ActRIIA, piégeant la myostatine et plusieurs ligands TGF-bêta apparentés. Les approches ultérieures ont utilisé des anticorps myostatine-spécifiques (landogrozumab, trevogrumab) conçus pour la sélectivité contre la myostatine (GDF-8) seule, visant à réduire les effets indésirables vasculaires associés à la suppression plus large des ligands ActRIIA. Le bimagrumab cible le récepteur ActRIIA lui-même. Le paysage a évolué substantiellement vers la sélectivité depuis les essais d’ACE-031.

Quels résultats sur la masse musculaire ont été observés dans les essais d’ACE-031 ? Les données publiées des essais ont rapporté des augmentations significatives de la masse musculaire maigre (mesurée par DXA) suite à l’administration d’ACE-031 chez des volontaires sains et des patients atteints de DMD. Les données de phase 2 chez des femmes ménopausées en bonne santé ont rapporté des augmentations significatives de la masse corporelle maigre. Ces résultats ont établi la preuve de concept pour l’approche du récepteur leurre. Cependant, les essais ont été arrêtés avant que les critères fonctionnels ou cliniques à long terme n’aient pu être pleinement établis, et les effets indésirables vasculaires ont été jugés l’emporter sur le bénéfice de masse musculaire aux doses des essais.

Existe-t-il un protocole établi par la communauté de recherche pour ACE-031 ? Non. ACE-031 ne dispose pas de protocole établi par la communauté de recherche. Le développement clinique a été interrompu et le composé n’est pas disponible commercialement comme produit chimique de recherche composé. Les doses des essais documentées ici (0,1 à 3 mg/kg sous-cutané) sont tirées de la littérature clinique à titre de référence informative uniquement, non comme guide pour une utilisation par la communauté de recherche. Le programme clinique n’a pas atteint un niveau suffisant pour établir un protocole de dosage sûr et efficace validé.

Pages associées

Objectifs : Croissance musculaire · Performance sportive

Voir aussi : IGF-1 (action anabolisante directe via IGF-1R/mTOR) · Sermorelin (sécrétagogue de GH ; anabolisme médié par la GH)

Références et lectures complémentaires

• Becker C, et al. (2015). Myostatin inhibition, muscle mass and functional outcomes in wasting-associated diseases: long-term effects of ACE-031 treatment of Duchenne muscular dystrophy. Orphanet Journal of Rare Diseases, 10, 78. PubMed
• Padhi D, et al. (2011). A phase I study of a fully human anti-GDF8 monoclonal antibody (MYO-029) in healthy young and elderly adults and patients with Duchenne and Becker muscular dystrophy. Neuromuscular Disorders, 21(4), 259–268. (Référence pour le contexte sur l’approche par anticorps anti-myostatine.)
• Sherman ML, et al. (2013). Multiple-dose, safety, pharmacokinetic, and pharmacodynamic study of sotatercept (ActRIIA-IgG1 [ACE-011]), a novel ligand trap, in adults with Diamond-Blackfan anemia. American Journal of Hematology, 88(7), 591–597. PubMed
• Attie KM, et al. (2013). A single ascending-dose study of muscle regulator ACE-031 in healthy volunteers. Muscle & Nerve, 47(3), 416–423. PubMed