Церебролизин — Справочник по Исследованиям

Важное замечание: Церебролизин — не единственный пептид. Это стандартизированная смесь низкомолекулярных нейропептидов и свободных аминокислот, полученных из очищенного белка головного мозга свиней (Sus scrofa). Это различие является принципиальным для понимания того, как он изучается и чем отличается от обычных синтетических исследовательских пептидов.

Приведённая информация о протоколах основана на анекдотическом опыте сообщества и общедоступных исследованиях. Это не медицинская рекомендация. Описанные дозы, частота и пути введения — сообщаемые диапазоны, а не назначения. Индивидуальные реакции варьируются. Применение осуществляется на собственный риск.

Краткий справочник

Общие сведения

Церебролизин — зарегистрированный фармацевтический препарат производства EVER Neuro Pharma GmbH (Австрия). Он представляет собой стандартизированный водный раствор низкомолекулярных нейропептидов и свободных аминокислот, полученных путём контролируемого ферментативного гидролиза очищенного белка головного мозга свиньи. Препарат стандартизирован до примерно 25% нейропептидного содержания по весу; оставшуюся фракцию составляют свободные аминокислоты.

В отличие от большинства исследовательских пептидов, документированных на этом сайте, Церебролизин является сложной биологической смесью, а не единственной синтетической молекулой. Это имеет значение для того, как он изучается, как атрибутируются его эффекты и как он регулируется.

Поскольку активные пептидные фракции имеют молекулярную массу ниже 10 000 Да, они считаются достаточно малыми для прохождения через гематоэнцефалический барьер, что рассматривается как необходимое условие для нейротрофической и нейропротективной активности, наблюдаемой в исследованиях.

Исследования изучали Церебролизин для ряда применений в неврологии и когнитивной медицине, включая:

• Реабилитацию после ишемического инсульта и восстановление неврологических функций
• Болезнь Альцгеймера и сосудистую деменцию
• Восстановление после черепно-мозговой травмы (ЧМТ)
• Периферическую нейропатию
• Когнитивные нарушения при старении

Церебролизин имеет регуляторное одобрение в России, Китае, Австрии, Германии и многих других европейских и азиатских странах по вышеперечисленным показаниям. Он не одобрен FDA (США) и классифицируется как исследовательское химическое вещество в США.

Механизм действия

Предлагаемые механизмы действия Церебролизина основаны на доклинических исследованиях и фармакодинамических данных, полученных в ходе клинической разработки. Пептидные фракции в составе смеси, по имеющимся данным, оказывают биологическую активность, напоминающую активность нескольких эндогенных нейротрофических факторов.

Нейротрофическая активность

Согласно имеющимся данным, активные пептидные фракции имитируют или потенцируют нисходящую сигнализацию:

• BDNF (нейротрофический фактор мозга): ассоциирован с выживаемостью нейронов, синаптической пластичностью и долгосрочной потенциацией; один из наиболее изученных объектов в контексте деменции и когнитивного снижения
• NGF (фактор роста нервов): участвует в поддержании и выживании холинергических нейронов базального отдела переднего мозга, входящих в число клеточных популяций, наиболее поражаемых при болезни Альцгеймера
• CNTF (цилиарный нейротрофический фактор): изучается в отношении выживания мотонейронов и нейропротекции при эксайтотоксическом повреждении

Предполагаемый механизм заключается не в прямой замене этих факторов, а в фармакомиметическом эффекте на их нисходящие пути. Пептидные фракции, по имеющимся данным, связываются с нейротрофиновыми рецепторами и активируют внутриклеточные каскады выживания, не будучи идентичными по структуре эндогенным белкам.

Прохождение через гематоэнцефалический барьер

Низкая молекулярная масса активных фракций (ниже 10 000 Да) считается ключевым аспектом предлагаемого механизма. Более крупные белки, такие как сам BDNF, не легко преодолевают неповреждённый гематоэнцефалический барьер при периферическом введении. По данным научной литературы, малые пептидные фракции Церебролизина проникают в ЦНС после парентерального введения, что представляется ключевым фармакокинетическим преимуществом.

Нейропротекция и антиэксайтотоксическое действие

Доклинические исследования изучали следующие предполагаемые механизмы:

• Снижение окислительного стресса в нейрональной ткани
• Модуляция глутамат-опосредованной эксайтотоксичности — пути, вовлечённого в ишемическое повреждение и нейродегенерацию
• Стимуляция синаптогенеза и разрастания дендритов в моделях нейрональной травмы
• Ингибирование апоптотических путей в нейронах, подвергшихся ишемическому или травматическому повреждению
• Поддержка нейропластичности — способности выживших нейрональных сетей реорганизовываться после повреждения

Одобренные показания

Статус одобрения Церебролизина существенно варьируется в зависимости от юрисдикции. Ниже приведены страны, получившие регуляторное одобрение, и показания, по которым он одобрен в клинической медицине.

Страны с регуляторным одобрением

• Австрия и Германия: Одобрен; реализуется EVER Neuro Pharma GmbH как референтный продукт
• Россия: Одобрен при инсульте, деменции, ЧМТ и периферической нейропатии; широко применяется в неврологической клинической практике
• Китай: Одобрен; в ряде версий включён в национальные руководства по лечению инсульта
• Многочисленные страны Центральной и Восточной Европы: Одобрен по неврологическим показаниям; применяется в стационарных условиях при реабилитации после инсульта и лечении деменции
• Ряд стран Азии и Латинской Америки: Регуляторный статус варьируется; одобрен на ряде рынков

Показания, при которых применяется в клинической практике

В юрисдикциях, где получено одобрение, Церебролизин применяется в клинической медицине при:

• Ишемическом инсульте: острая фаза и реабилитация для поддержки неврологического восстановления
• Болезни Альцгеймера и сосудистой деменции: изучается для замедления когнитивного снижения и улучшения функциональных исходов
• Черепно-мозговой травме: применяется в некоторых протоколах стационарной помощи при острой и постострой фазе
• Периферической нейропатии: описано в одобренной маркировке в отдельных юрисдикциях

Статус исследовательского химического вещества в США

Церебролизин не одобрен FDA. В США он классифицируется как исследовательское химическое вещество. Доказательная база подвергалась оценке в контексте регуляторных заявок, однако одобрение получено не было. Лицам в США следует учитывать это различие и уточнять применимые нормативные акты.

Сообщаемые протоколы

Приведённая ниже информация отражает обычно встречающиеся диапазоны, основанные на литературе клинических испытаний и анекдотических отчётах. Это не медицинские рекомендации.

Внутривенный инфузионный протокол

Внутривенная инфузия является наиболее часто сообщаемым путём в клинических исследованиях и стационарной практике. Церебролизин НЕЛЬЗЯ вводить быстрым внутривенным болюсом. Требуется медленная инфузия в течение 60 минут. Быстрое введение ассоциировалось с нежелательными кардиоваскулярными и вегетативными эффектами.

Подготовка к в/в инфузии:

• Раствор Церебролизина разводится в 100–250 мл физиологического раствора (0,9% хлорид натрия) непосредственно перед введением
• Разведённый раствор вводится путём медленной внутривенной инфузии в течение приблизительно 60 минут
• Нельзя смешивать с другими лекарственными средствами или растворами, за исключением физиологического раствора, если это не предписано квалифицированным медицинским специалистом

Обычно сообщаемые дозы в в/в протоколах:

• 10 мл в/в: Часто описывается в протоколах умеренной интенсивности и в клинической практике при деменции и когнитивных применениях
• 20 мл в/в: Часто описывается в более интенсивных протоколах и в опубликованных исследованиях инсульта
• 30–50 мл в/в: Описывается в исследованиях реабилитации после инсульта высокой интенсивности и в ряде опубликованных протоколов РКИ; верхний предел этого диапазона требует медицинского наблюдения

Обычно сообщаемая продолжительность курса:

• Курсы из 10–20 последовательных ежедневных инфузий наиболее часто описываются в клинических и анекдотических отчётах
• 1–3 курса в год описываются в контекстах поддерживающей и реабилитационной терапии
• В условиях острого инсульта ежедневные инфузии в течение 10–21 дней описываются в литературе клинических испытаний

Внутримышечный протокол

Внутримышечная инъекция описывается как альтернатива в/в инфузии, особенно при более низких дозах и в амбулаторных или исследовательских условиях самовведения.

• Обычно сообщаемая доза в/м: 5 мл на инъекцию, вводимых один раз в день
• Продолжительность курса: 10–20 дней, аналогично описанным выше структурам в/в курсов
• Ягодичная мышца или наружная поверхность бедра наиболее часто описываются как место инъекции для в/м введения
• Объёмы свыше 5 мл на в/м инъекцию обычно не описываются в связи с дискомфортом, ассоциированным с большими в/м объёмами

Важное примечание о безопасности относительно скорости введения

Раствор Церебролизина нельзя вводить быстро. Внутривенная инфузия должна проводиться медленно — не менее 60 минут. В анекдотических сообщениях и в клинической литературе описаны нежелательные вегетативные и кардиоваскулярные реакции, ассоциированные с быстрым в/в введением. Это является фундаментальным требованием безопасности во всех описанных протоколах.

Сообщаемые эффекты

Перечисленные ниже эффекты зафиксированы в доклинических исследованиях, клинических испытаниях и анекдотических отчётах. Данный список отражает состояние исследовательской базы и не представляет собой подтверждённых клинических исходов для конкретного лица.

Когнитивная функция в исследованиях деменции

Исследования наиболее последовательно изучали Церебролизин на предмет когнитивных исходов при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. В опубликованных рандомизированных контролируемых испытаниях и мета-анализах сообщалось о:

• Улучшениях стандартизированных показателей когнитивной оценки (MMSE, ADAS-Cog) по сравнению с плацебо в испытаниях при болезни Альцгеймера
• Сообщаемых улучшениях в повседневной активности и функциональных исходах в ряде, но не всех рассмотренных испытаниях
• Эффекты при сосудистой деменции изучались в отдельных программах испытаний с в целом аналогичными сообщаемыми результатами

Величина когнитивной пользы, сообщаемой в литературе, варьируется в зависимости от исследования; ряд систематических обзоров и мета-анализов Кокрановской библиотеки отметил методологическую неоднородность и вариабельные величины эффекта в совокупности испытаний.

Восстановление после инсульта и неврологическая реабилитация

Исследования изучали Церебролизин при ишемическом инсульте как для нейропротекции в острой фазе, так и для постострой реабилитации:

• Несколько РКИ изучали ежедневные в/в инфузии 10–30 мл, начиная с первых дней от начала ишемического инсульта
• К числу сообщаемых исходов относились улучшения неврологических функциональных показателей (NIHSS, индекс Бартела) по сравнению с плацебо в ряде испытаний
• Исследования предполагали, что нейропротективные и синаптогенные эффекты пептидных фракций способствуют улучшению неврологического восстановления

Доказательная база по применению Церебролизина при инсульте была рассмотрена в нескольких мета-анализах; выводы относительно надёжности сообщаемых эффектов оказались неоднозначными, отражая неоднородность дизайна испытаний, доз и времени введения.

Черепно-мозговая травма

Анекдотические и клинические исследования изучали Церебролизин в контексте черепно-мозговой травмы. К числу сообщаемых наблюдений относятся потенциальные преимущества в восстановлении неврологической функции и когнитивных исходах после ЧМТ. Доказательная база при ЧМТ меньше, чем в исследованиях инсульта и деменции, и считается предварительной.

Маркеры нейропластичности

Доклинические исследования сообщали об эффектах на маркеры, ассоциированные с нейропластичностью, включая разрастание дендритов, синаптогенез и экспрессию молекул сигнализации нейротрофических факторов, в животных моделях нейродегенерации и ишемического повреждения. Трансляционная значимость для клинических исходов у людей продолжает исследоваться.

Сообщаемые побочные эффекты

Побочные эффекты, зафиксированные в исследованиях и анекдотических отчётах, приведены ниже. Данный список не является исчерпывающим профилем безопасности и не должен интерпретироваться как прогностический для конкретного лица.

Церебролизин в целом описывается как хорошо переносимый в литературе клинических испытаний при одобренных дозах и скоростях введения. Наиболее важным соображением безопасности в описанных протоколах является соблюдение требования медленной инфузии при в/в введении. Быстрая инъекция или болюсное введение недопустимы.

Противопоказания, описанные в литературе:

• Известная гиперчувствительность к Церебролизину или продуктам свиного происхождения
• Эпилепсия (осторожность; в ряде сообщений описывается снижение судорожного порога у предрасположенных лиц, хотя доказательства ограничены)
• Тяжёлая почечная недостаточность (отмечается в ряде инструкций по применению)
• Беременность и кормление грудью (недостаточно данных о безопасности; избегается в большинстве клинических протоколов)

Примечание о свином происхождении: Церебролизин получен из белка головного мозга свиньи. Это важно для лиц с диетическими ограничениями или религиозными предписаниями, исключающими контакт с продуктами свиного происхождения.

Хранение и обращение

Форма выпуска

Церебролизин выпускается в виде готового к применению водного раствора в стеклянных ампулах или флаконах, как правило в концентрации 215,2 мг/мл (1 мл Церебролизина содержит стандартизированную нейропептидную фракцию). Он не выпускается в виде лиофилизированного порошка и не требует разведения перед применением. Препараты для в/в инфузии требуют разведения непосредственно перед введением; дозы для в/м введения набираются непосредственно из ампулы.

Хранение ампул и флаконов

• Холодильник (2–8°C): Предпочтительные условия хранения; неизменно рекомендуется для поддержания стабильности раствора и сохранения активности пептидных фракций
• Комнатная температура: Кратковременное хранение при комнатной температуре может быть допустимо согласно ряду инструкций по препарату, однако холодильник является неизменно рекомендуемым предпочтительным условием
• Не замораживать: Замораживание водного раствора недопустимо и может нарушить целостность пептидных фракций
• Светочувствительность: Хранить в оригинальной упаковке или в непрозрачном контейнере вдали от прямого воздействия света; стеклянные ампулы не должны подвергаться длительному воздействию прямых солнечных лучей

Проверка перед введением

• Визуально осмотреть раствор перед применением: он должен быть прозрачным и бесцветным или слегка желтоватым
• Утилизировать, если раствор мутный, обесцвеченный или содержит видимые частицы
• Разведённые инфузионные растворы следует готовить непосредственно перед применением и не хранить после приготовления

Часто задаваемые вопросы

Церебролизин — это один пептид или смесь? Церебролизин — не единственный пептид. Это стандартизированная смесь низкомолекулярных нейропептидов и свободных аминокислот, полученных из очищенного белка головного мозга свиньи. Препарат стандартизирован примерно до 25% нейропептидного содержания по весу; оставшуюся фракцию составляют свободные аминокислоты. Активные пептидные фракции имеют молекулярную массу ниже 10 000 Да, что позволяет им преодолевать гематоэнцефалический барьер. Поскольку состав представляет собой смесь, а не единственную определённую молекулу, Церебролизин иногда классифицируется отдельно от обычных синтетических пептидов.

Каков регуляторный статус Церебролизина? Церебролизин получил регуляторное одобрение в России, Китае, Австрии, Германии и многих других европейских и азиатских странах, где он одобрен по показаниям, включающим реабилитацию после ишемического инсульта, болезнь Альцгеймера и другие деменции, черепно-мозговую травму и периферическую нейропатию. Он не одобрен FDA (США) и классифицируется как исследовательское химическое вещество в США. Регуляторный статус существенно варьируется в зависимости от страны; перед приобретением или применением следует уточнить действующие местные нормы.

Какие нейротрофические факторы имитирует Церебролизин? Согласно доклиническим и клиническим исследованиям, пептидные фракции в составе Церебролизина оказывают биологическую активность, напоминающую активность нескольких эндогенных нейротрофических факторов. Исследования изучали сходство с нейротрофическим фактором мозга (BDNF), фактором роста нервов (NGF) и цилиарным нейротрофическим фактором (CNTF). Предложенный механизм заключается не в прямой замене этих факторов, а в мимикрии или потенцировании их нисходящих сигнальных путей, что обусловливает сообщаемые эффекты нейропротекции, синаптогенеза, нейропластичности, разрастания дендритов, снижения окислительного стресса и модуляции эксайтотоксичности.

Как Церебролизин сравнивается с Semax и Selank? Церебролизин, Semax и Selank исследуются в отношении когнитивных и нейропротективных применений, однако существенно различаются по составу и механизму. Церебролизин — сложная нейропептидная смесь свиного происхождения с нейротрофической активностью и одобренной фармацевтической историей в нескольких странах. Semax — синтетический гептапептидный аналог АКТГ(4-7), в отношении которого сообщалось об активации BDNF; изучается преимущественно для когнитивного улучшения и нейропротекции. Selank — синтетический аналог туфтсина с предполагаемыми анксиолитическими и ноотропными свойствами, исследуемый отчасти в отношении модуляции тревоги наряду с когнитивной функцией. Все три соединения преследуют пересекающиеся цели в исследовательских контекстах, однако действуют через различные механизмы и имеют разные доказательные базы и регуляторные истории.

Связанные страницы

Цели: Когнитивная поддержка | Нейропротекция

См. также: Semax (синтетический аналог АКТГ, изучаемый в отношении Сравнения: Semax vs Cerebrolysin повышения BDNF и когнитивных применений), Selank (синтетический аналог туфтсина, изучаемый в отношении анксиолитических и когнитивных свойств), Dihexa (исследуемое соединение, изучаемое на предмет синаптогенной активности)

Литература и дополнительные материалы

• Muresanu DF, et al. (2020). Cerebrolysin and recovery after stroke (CARS 2): a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter trial. CNS Drugs, 34(12), 1271–1282. PubMed →
• Allegri RF, Guekht A. (2012). Cerebrolysin improves symptoms and delays progression in patients with Alzheimer’s disease and vascular dementia. Drugs of Today, 48(Suppl A), 25–41. PubMed →
• Wei ZH, et al. (2017). Cerebrolysin for vascular dementia. Neurological Sciences, 38(7), 1159–1166. Meta-analysis of randomised controlled trials. PubMed →
• Gauthier S, et al. (2015). Cerebrolysin in mild-to-moderate Alzheimer’s disease: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, 39(5-6), 332–347. PubMed →
• Chen CC, et al. (2013). Cerebrolysin for acute ischaemic stroke. Cochrane Database of Systematic Reviews. Cochrane →
• EVER Neuro Pharma GmbH. Cerebrolysin prescribing information and product monograph. EVER Neuro Pharma →