AOD-9604 — Справочник по исследованиям

AOD-9604 (Advanced Obesity Drug 9604) — стабилизированный синтетический аналог, созданный на основе C-концевого региона (приблизительно остатки 177–191) гормона роста человека (HGH), с добавлением остатка тирозина на N-конце для повышения структурной стабильности. Соединение было разработано компанией Metabolic Pharmaceuticals (Мельбурн, Австралия) как кандидат в терапевтические средства при ожирении, исходя из предположения, что именно этот регион HGH отвечает за метаболизм жиров, не оказывая анаболического, гипергликемического и IGF-1-повышающего действия, характерного для полноразмерного гормона роста.

AOD-9604 получил статус FDA Investigational New Drug (IND) и прошёл клинические испытания фазы 2 и фазы 3. Испытания фазы 3 при ожирении не достигли первичной конечной точки по снижению массы тела, однако сообщалось о хорошей переносимости соединения в ходе испытаний на людях.

Краткий справочник

Обзор

Исследовательская гипотеза, лежащая в основе AOD-9604, состоит в том, что жиросжигающая активность гормона роста сосредоточена в его C-концевом регионе. Полноразмерный HGH оказывает анаболическое действие (рост мышц, повышение IGF-1, антагонизм инсулину), которое в первую очередь обусловлено N-концевым регионом и особенностями связывания с рецептором. Исследования C-концевого фрагмента HGH начались в 1990-х годах: исследования показали, что этот регион стимулирует липолиз (расщепление жиров) и ингибирует липогенез (накопление жиров) в животных моделях, не вызывая повышения уровня глюкозы крови, IGF-1 и анаболических эффектов, характерных для полного HGH.

AOD-9604 отличается от «сырого» HGH Fragment 176-191 наличием остатка тирозина на N-конце и соответствующих структурных модификаций, повышающих стабильность in vitro и in vivo. Обозначение «AOD-9604» является внутренним номером соединения по нумерации Metabolic Pharmaceuticals, и оба названия встречаются в научной литературе. В анекдотических исследовательских контекстах эти два соединения иногда используются взаимозаменяемо, хотя строго говоря AOD-9604 обозначает именно стабилизированный фармацевтический вариант.

Предполагаемый механизм липолитической активности включает стимуляцию β3-адренергических рецепторов в адипоцитах, что способствует расщеплению запасённых триглицеридов на свободные жирные кислоты и глицерол. Этот механизм отличается от механизма действия агонистов GLP-1 и других жиросжигающих соединений.

Сообщаемые протоколы

Подкожное введение

Подкожная инъекция является основным сообщаемым путём введения. Сообщаемые дозы варьируются от 250 mcg до 500 mcg в сутки, вводимых однократно утром или разделённых на две ежедневные инъекции.

• Единственная утренняя инъекция: 500 mcg подкожно сразу после пробуждения, натощак, — наиболее часто упоминаемый распространённый протокол в анекдотических источниках.
• Разделённое дозирование: Некоторые исследовательские источники описывают 250 mcg дважды в сутки (утром и перед тренировкой или перед сном), хотя однократная утренняя инъекция цитируется чаще.
• Введение натощак: Введение на фоне голодания часто упоминается как способ максимизировать липолитический эффект; повышенный уровень инсулина может ослаблять жиромобилизующую активность.
• Продолжительность цикла: Часто сообщаемые циклы варьируются от 4 до 12 недель.

Примечание об пероральном введении

Ряд анекдотических источников описывает пероральное введение AOD-9604. Пероральная биодоступность пептидов, как правило, низка вследствие ферментативной деградации в желудочно-кишечном тракте, и системные эффекты перорального AOD-9604, аналогичные подкожной инъекции, не были подтверждены в контролируемых исследованиях.

Сообщаемые эффекты

Липолиз (расщепление жиров)

Исследования изучали AOD-9604 в контексте потенциальной роли в стимуляции липолиза в жировой ткани посредством активации β3-адренергических рецепторов. Доклинические исследования сообщали о снижении жировой массы в моделях ожирения у животных без изменений уровня глюкозы крови или IGF-1. Клинические испытания фазы 2, проводившиеся компанией Metabolic Pharmaceuticals, сообщали о снижении жировой массы в некоторых группах участников, однако первичные конечные точки фазы 3 не были достигнуты.

Ингибирование липогенеза

Исследования изучали AOD-9604 в контексте потенциальной роли в ингибировании липогенеза — синтеза новых жирных кислот и их накопления в адипоцитах. Это двойное действие — стимуляция расщепления жиров при одновременном ингибировании их накопления — предполагается в качестве основы жироселективных эффектов соединения.

Отсутствие сообщаемых анаболических эффектов и влияния на IGF-1

Ключевым сообщаемым отличием от полноразмерного HGH является то, что AOD-9604, по всей видимости, не повышает IGF-1 и не оказывает анаболического действия на мышцы или кости при исследовательских дозах. Исследования не сообщали об антагонизме инсулину, повышении уровня глюкозы крови или эффектах карпального канала, ассоциированных с введением полного HGH.

Отсутствие сообщаемого влияния на уровень глюкозы крови

Данные исследований и клинических испытаний не выявили изменений уровня глюкозы крови при применении AOD-9604 в дозах, используемых в исследованиях ожирения, что согласуется с гипотезой о том, что регуляция глюкозы опосредована N-концевым регионом HGH, а не его C-концевым фрагментом.

Сообщаемые побочные эффекты

Сообщаемые побочные эффекты в исследованиях и анекдотических источниках включают следующее.

В ходе клинических испытаний (фаза 2 и фаза 3) AOD-9604 характеризовался как хорошо переносимый. Сообщалось, что соединение не вызывает отёков, боли в суставах, инсулинорезистентности или повышения IGF-1, характерных для полноразмерного синтетического GH.

Хранение и обращение

Лиофилизированный порошок (до восстановления)

• Холодильник (2–8°C): Предпочтительно; сообщается о стабильности в течение 12 месяцев и более
• Комнатная температура: Допустима кратковременная стабильность; хранение в холодильнике настоятельно рекомендуется
• Морозильник: Допустимо для долгосрочного хранения; следует избегать повторных циклов заморозки-оттаивания
• Защищать от света и влаги

Восстановленный раствор

• Холодильник (2–8°C): Использовать в течение 4–6 недель после восстановления
• Не замораживать восстановленный AOD-9604
• Бактериостатическая вода является предпочтительным растворителем для многодозовых флаконов
• Утилизировать при помутнении раствора или появлении осадка

Пошаговые инструкции см. в Руководстве по восстановлению.

Часто задаваемые вопросы

В чём разница между AOD-9604 и HGH Fragment 176-191? HGH Fragment 176-191 — это точная последовательность из 16 C-концевых аминокислот (остатки 176–191) гормона роста человека в виде «сырого» фрагмента. AOD-9604 — стабилизированное фармацевтическое производное этого региона, включающее остаток тирозина на N-конце и структурные модификации, повышающие стабильность. Оба соединения изучаются в контексте липолиза и метаболизма жиров. AOD-9604 разрабатывался как кандидат в лекарственные препараты и прошёл клинические испытания; Fragment 176-191 изучается как исследовательское соединение. В анекдотических исследовательских контекстах эти два названия иногда используются как взаимозаменяемые. Для сравнения см. профиль HGH Fragment 176-191.

Влияет ли AOD-9604 на гормон роста или IGF-1? Данные исследований и клинических испытаний не выявили значимых изменений GH или IGF-1 при часто сообщаемых исследовательских дозах. Эта избирательность в отношении метаболизма жиров без повышения анаболических гормонов является основным фармакологическим отличием от полноразмерного HGH.

Проходил ли AOD-9604 клинические испытания? Да. AOD-9604 получил статус FDA Investigational New Drug (IND) и был исследован в клинических испытаниях фазы 2 и фазы 3 при ожирении компанией Metabolic Pharmaceuticals. Первичная конечная точка фазы 3 по снижению массы тела не была достигнута, и соединение не было продвинуто к регуляторному одобрению. Программа клинических испытаний позволила установить профиль безопасности для человека.

Можно ли сочетать AOD-9604 с другими пептидами для снижения жировой массы? Анекдотические исследовательские источники описывают комбинирование AOD-9604 с агонистами GLP-1 или другими метаболическими соединениями. Клинических данных о комбинированных подходах не представлено.

Связанные страницы

Цели: Снижение жировой массы · Аппетит и управление весом

Класс: Пептиды для снижения жировой массы и липолиза

Литература и дополнительные источники

• Heffernan M, et al. (2001). The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following diet in obese mice. International Journal of Obesity, 25(10), 1442–1449. PubMed →
• Ng FM, et al. (1990). Metabolic effects of a synthetic human growth hormone fragment. Molecular and Cellular Endocrinology, 74(1–2), 75–83. PubMed →
• Heffernan MA, et al. (2000). The effects of a synthetic growth hormone fragment on obesity-related indicators. Endocrinology, 141(1), 422–427. PubMed →