Пептиды и рак

Часть 1: Опасения относительно онкологического риска при применении распространённых исследовательских пептидов

Секретагоги GH и повышение уровня IGF-1

Ipamorelin, CJC-1295, GHRP-2, GHRP-6, Sermorelin, MK-677

Секретагоги GH стимулируют гипофиз к выработке гормона роста (GH), который, в свою очередь, сигнализирует печени о необходимости производить инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1). IGF-1 является мощным сигналом клеточного роста, и эпидемиологические данные крупных наблюдательных исследований связывают хронически повышенный уровень IGF-1 с умеренно возросшим риском рака молочной железы, рака предстательной железы и колоректального рака. Эта связь реальна и биологически обоснована: IGF-1 стимулирует пролиферацию клеток и подавляет апоптоз, два процесса, лежащие в основе прогрессирования рака.

Однако ключевое словосочетание в эпидемиологической литературе, "хронически повышенный". Исследования, связывающие IGF-1 с риском развития рака, как правило, описывают долгосрочные устойчивые повышения, а не транзиторные пики, возникающие при периодическом применении пептидов в коротких исследовательских циклах. Ни одно проспективное исследование не продемонстрировало, что применение секретагогов GH у здоровых взрослых увеличивает заболеваемость раком. Эта обеспокоенность носит теоретический характер и экстраполирована из биологии IGF-1, но не наблюдалась в реальной популяции пользователей.

Клинически значимое разграничение: для человека без онкологического анамнеза, применяющего пептиды GH короткими курсами (недели или месяцы) в исследовательских дозах, экстраполяция риска на основе данных о хроническом повышении IGF-1 носит умозрительный характер. Для человека с личным или семейным анамнезом гормонозависимых онкологических заболеваний (особенно рака молочной железы и предстательной железы) сигнал IGF-1 является весомым основанием для осторожности и консультации с онкологом.

TB-500

TB-500 представляет собой фрагмент LKKTETQ тимозина бета-4. Тимозин бета-4 (и, соответственно, TB-500) является мощным стимулятором ангиогенеза, то есть процесса образования новых кровеносных сосудов. Ангиогенез необходим для восстановления тканей, именно поэтому TB-500 изучается в контексте заживления ран и травм опорно-двигательного аппарата. Вместе с тем ангиогенез играет ключевую роль и в росте опухолей: опухоль не может увеличиться более чем на несколько миллиметров в диаметре без формирования собственного кровоснабжения, и для этого она использует проангиогенные сигналы, в том числе тимозин бета-4.

Исследования на животных показали, что тимозин бета-4 способен ускорять рост уже существующих дремлющих опухолей. Ключевое уточнение здесь, это "уже существующих дремлющих": считается, что TB-500 не инициирует рак, однако он может обеспечить сосудистую инфраструктуру, позволяющую небольшой дремлющей опухоли начать расти. Это доклиническая проблема, а не подтверждённый риск для человека, однако именно она представляет собой наиболее механистически обоснованное онкологическое опасение в области исследовательских пептидов.

Данных о подтверждении этого риска у людей не существует, однако, принимая во внимание биологическую правдоподобность и результаты опытов на животных, TB-500 в целом считается неприемлемым для лиц с онкологическим анамнезом или активным злокачественным заболеванием. Такая позиция является обоснованной даже без доказанного вреда для человека.

BPC-157

BPC-157 также стимулирует ангиогенез и васкуляризацию тканей, что порождает теоретические опасения, сходные с теми, что связаны с TB-500. Однако картина по BPC-157 в литературе на животных моделях значительно более неоднозначна. В отличие от тимозина бета-4, ряд исследований на животных с BPC-157 фактически выявил противоопухолевые свойства через иные механизмы, в том числе модуляцию системы оксида азота и влияние на определённые сигнальные пути факторов роста. В других исследованиях опухолепромотирующих эффектов при исследовательских дозах обнаружено не было.

Объективная характеристика риска BPC-157 в отношении онкологии такова: вопрос остаётся открытым. Прямых доказательств канцерогенности в исследованиях на животных или людях нет, а в отдельных контекстах получены данные о противоположных эффектах. Проангиогенный механизм создаёт теоретически правдоподобное опасение в отношении промоции опухолей. Ни один из выводов не является хорошо обоснованным.

С учётом этой неопределённости применяется та же позиция предосторожности, что и для TB-500: лицам с онкологическим анамнезом следует обсудить пептиды и онкологический риск с онкологом перед применением BPC-157.

Агонисты рецепторов GLP-1

Semaglutide, Tirzepatide, Liraglutide

Агонисты рецепторов GLP-1 имеют предупреждение FDA в чёрной рамке в отношении медуллярного рака щитовидной железы (MTC), редкого злокачественного новообразования из парафолликулярных C-клеток щитовидной железы. Это предупреждение появилось по результатам исследований на животных, в которых грызуны, получавшие GLP-1 RA в высоких дозах на протяжении длительного времени, развивали опухоли C-клеток щитовидной железы. FDA требует наличия данного предупреждения на всех этикетках GLP-1 RA, а сами препараты противопоказаны пациентам с личным или семейным анамнезом MTC или множественной эндокринной неоплазии 2-го типа (MEN2).

Вместе с тем данные по людям выглядят более обнадёживающе. Рецепторы GLP-1 присутствуют на C-клетках щитовидной железы грызунов со значительно более высокой плотностью, чем на C-клетках щитовидной железы человека, что может объяснять видовую специфичность восприимчивости. Несколько крупных обсервационных когортных исследований, включавших сотни тысяч пользователей GLP-1 RA, не выявили повышенной заболеваемости MTC по сравнению с контрольными популяциями. Риск MTC достаточно реален, чтобы обосновать предупреждение в чёрной рамке и противопоказание, однако он не проявился в популяциях людей при наблюдаемых уровнях воздействия.

В ранних исследованиях также высказывались опасения относительно рака поджелудочной железы. Последующий анализ нескольких крупных массивов данных не подтвердил этот сигнал. Отдельно следует отметить, что некоторые эпидемиологические данные крупных когортных исследований свидетельствуют о возможной связи GLP-1 RA с умеренным снижением риска колоректального, желчного пузыря, гепатоцеллюлярного и других онкологических заболеваний, связанных с ожирением, что, по всей видимости, опосредовано снижением массы тела и улучшением метаболизма, а не прямым действием препарата.

Melanotan II

Melanotan II (MT-II) активирует меланокортиновые рецепторы, в особенности MC1R, стимулируя выработку меланина и загар. Активация меланокортиновых рецепторов влияет на поведение меланоцитов, тех самых клеток, из которых развивается меланома. Опубликованные клинические случаи связывали применение Melanotan II с развитием или быстрым прогрессированием меланомы, и на этом основании регуляторные органы, включая MHRA и TGA, выпустили соответствующие предупреждения.

Причинно-следственная связь не установлена: клинические случаи не доказывают, что MT-II вызвал меланому, а не просто совпал с ней по времени. Механизм активации MC1R биологически правдоподобен как фактор содействия пролиферации меланоцитов у лиц с уже существующими атипичными невусами или генетической предрасположенностью. Сигнал риска достаточно реален, чтобы отнестись к нему серьёзно, даже при отсутствии данных контролируемых клинических испытаний.

Опасение в отношении меланомы наиболее актуально для лиц со светлой кожей, историей солнечных ожогов, множественными родинками или семейным анамнезом меланомы. Применение MT-II в этих группах населения особенно нежелательно.