Ativação da Telomerase

Estrutura dos Telómeros e o Problema da Replicação das Extremidades

Os telómeros cromossómicos humanos consistem em repetições em tandem do hexanucleótido TTAGGG, com uma média de 10–15 quilobases em adultos jovens, podendo reduzir-se a 5 quilobases em adultos mais velhos e em células próximas da senescência replicativa. A cadeia 3' do telómero forma uma saliência de cadeia simples (G-overhang) de aproximadamente 100–200 nucleótidos que se dobra sobre si mesma para invadir o ADN telomérico de cadeia dupla, formando uma estrutura em ansa protetora (t-loop). A ADN polimerase necessita de um iniciador de ARN e de uma cadeia molde para replicar o ADN; na extremidade 3' de um cromossoma linear, quando o iniciador de ARN é removido, não existe ADN a montante para preencher a lacuna resultante. Esta limitação estrutural — o problema da replicação das extremidades — implica que cada ronda de replicação semiconservativa do ADN deixa a extremidade cromossómica ligeiramente mais curta do que a original.

O Complexo da Telomerase — TERT, TERC e Disquerina

A telomerase é um complexo ribonucleoproteico que resolve o problema da replicação das extremidades sintetizando de novo novas repetições teloméricas na extremidade 3' cromossómica. Os seus dois componentes principais são: o TERT (transcriptase reversa da telomerase), a subunidade proteica catalítica que executa a reação de transcrição reversa; e o TERC (componente ARN da telomerase, também denominado hTR), o molde de ARN que contém a sequência 3'-AAUCCC-5' complementar à repetição telomérica TTAGGG. O TERT utiliza o TERC como molde interno para estender o G-overhang, adicionando repetições TTAGGG de forma iterativa. O complexo contém ainda proteínas acessórias, incluindo a disquerina (que estabiliza o TERC), e os componentes da shelterina POT1, TPP1, RAP1, TIN2 e outros, que regulam o acesso da telomerase ao telómero. As mutações na disquerina causam disqueratose congénita — uma síndrome de envelhecimento prematuro com telómeros criticamente curtos —, estabelecendo o papel essencial da estabilidade adequada do TERC na manutenção dos telómeros.

Regulação da Expressão do TERT — Por que Razão a Maioria das Células Adultas Não Possui Telomerase

O componente limitante da atividade funcional da telomerase nas células somáticas adultas é a expressão do TERT. Enquanto o TERC é expresso constitutivamente na maioria dos tipos celulares, o TERT é silenciado por mecanismos epigenéticos — principalmente metilação do promotor e modificações repressivas das histonas no locus do gene TERT — na grande maioria das células diferenciadas adultas. Apenas células que requerem capacidade proliferativa continuada expressam níveis significativos de TERT: células estaminais embrionárias, células estaminais de tecidos adultos (hematopoiéticas, intestinais), células da linha germinativa e — patologicamente — aproximadamente 85–90% das células cancerosas humanas, nas quais o TERT é reativado. A lógica evolutiva reside em que o silenciamento do TERT nas células somáticas reduz o risco de cancro ao limitar o potencial replicativo de células que adquirem mutações oncogénicas; o custo é o encurtamento progressivo dos telómeros e a eventual senescência celular em função da idade.

Mecanismo Proposto do Epitalon — Regulação Pineal do TERT

O Epitalon (Ala-Glu-Asp-Gly) é um tetrapéptido sintético desenvolvido por Vladimir Khavinson no Instituto de Biorregulação e Gerontologia de São Petersburgo. O seu mecanismo de ação proposto centra-se na glândula pineal — a pequena estrutura endócrina no cérebro que secreta melatonina — como intermediário. O grupo de Khavinson propôs que o Epitalon estimula a glândula pineal a aumentar a secreção de melatonina, e que esta sinalização melatonínica reforçada promove a expressão do gene TERT em vários tipos celulares através de vias mediadas por recetores de melatonina. Estudos in vitro realizados por este grupo de investigação relataram que o tratamento com Epitalon de células somáticas humanas (incluindo células renais fetais e células de dadores idosos) produziu aumentos mensuráveis na expressão do TERT e na atividade enzimática da telomerase, e que estas células tratadas sofreram um maior número de duplicações populacionais do que os controlos não tratados. Um artigo de 2003 relatou o alongamento dos telómeros em células tratadas com Epitalon em comparação com os controlos. A replicação independente destas conclusões específicas tem sido limitada.

Senescência Celular, SASP e as Consequências a Jusante da Atrite Telomérica

Quando os telómeros de uma célula encurtam até um comprimento criticamente curto, a estrutura em t-loop deixa de poder ser mantida, e a extremidade cromossómica desprotegida é reconhecida como uma quebra de cadeia dupla pela resposta a danos no ADN (DDR). Isto ativa as cinases ATM/ATR, que fosforilam e estabilizam a p53, a qual impulsiona a expressão da p21 — um inibidor das cinases dependentes de ciclinas que bloqueia a progressão do ciclo celular, estabelecendo uma paragem permanente do crescimento: a senescência replicativa. As células senescentes não morrem; em vez disso, permanecem metabolicamente ativas e desenvolvem o fenótipo secretório associado à senescência (SASP) — secretando citocinas pró-inflamatórias, proteases e fatores de crescimento para o tecido circundante. A acumulação de células senescentes com a idade propõe-se impulsionar uma inflamação crónica de baixo grau («inflammaging») e contribuir para o declínio funcional dos tecidos, a depleção de reservas de células estaminais e o aumento da suscetibilidade ao cancro. As intervenções que visam a manutenção do comprimento dos telómeros — quer através da ativação da telomerase quer através de abordagens senolíticas (eliminação de células senescentes) — são áreas centrais da investigação atual em longevidade.